PCI术前后GLP-1受体激动剂治疗对ST段抬高心肌梗死心肌保护作用

朱恩波 赵光贤（综述） 成宪武（审校）

综 述

PCI术前后GLP-1受体激动剂治疗对ST段抬高心肌梗死心肌保护作用

朱恩波 赵光贤（综述） 成宪武（审校）

胰高血糖素样肽-1； 心肌梗死； 心肌保护作用； 心肌功能不全

心肌细胞凋亡的激活决定最终的心肌梗死（myocardial infarction，MI）大小、心室重构以及死亡率[1]。过去10年间，基础研究报道了葡萄糖-胰岛素-钾输液具有抗细胞凋亡作用。有些临床试验利用此输液来治疗ST段抬高心肌梗死。但因大部分试验中发现疗效欠佳或无效而在临床上停止使用此疗法[2]。近几年，在动物及临床试验中发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及类似物能通过激活不同的信号通路，发挥抗心肌缺血-再灌注损伤作用[3]。文献报道，GLP-1（7～36个酰胺）是主要在肠L细胞对食物刺激而分泌的肠促胰岛素（incretin）[4]。GLP-1的空间构象与胰高血糖素相似，通过GLP-1受体（GLP-1R）结合，发挥促进胰岛素的释放和减少低血糖风险的作用。但研究表明，GLP-1分泌后，很快被丝氨酸酶-二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-IV，DPP-4）分解成无肠胰高血糖素样生物活性的 GLP-1（9-36）[1,5]。因此，目前利用抑制 DPP-4活性或抗降解的GLP-1类药来提高循环血内GLP-1水平及其活性，成为控制糖尿病新的主攻方向。

越来越多的基础及临床研究显示，GLP-1具有多面效性，远超过单纯刺激胰岛素而降低血糖的生物效应[6-8]。即GLP-1类药物刺激其受体，抑制心肌细胞凋亡[3]、炎症反应及氧化应激[9,10]，改善一氧化氮依赖的内皮功能和心房利钠肽依赖的降压作用[11,12]，从而发挥对心血管系统的保护作用。

2013年，Woo等[13]首次通过监测分析急诊经冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高心肌梗死患者血液中肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（troponin-I）的动态变化，探讨了艾塞那肽的抗心肌缺血-再灌注损伤作用。其结果显示，介入治疗前（先后在冠脉和静脉内各10 μg缓慢注射）/后（皮下 10 μg，2次/d，共 2 d）艾塞那肽处理明显地降低了与心肌细胞凋亡相关的两种特异性心肌酶水平。心脏磁共振分析也显示，心肌梗死一个月的梗死面积和梗死区心肌绝对量治疗组显著缩小。这些研究成果进一步证实了GLP-1受体激动剂治疗对心肌损伤的保护作用。

炎症是导致心肌梗死的基础血管病变——动脉粥样硬化的一个重要因素。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）作为急性期反应蛋白，既是炎症反应的敏感标记物，又参与了局部或全身性炎症反应，引起血管内皮受损，从而加快动脉粥样硬化斑块的不稳定及破裂。有研究表明，CRP与急性冠脉综合征有着非常密切的关系[14,15]。为了探讨GLP-1受体激动剂是否也通过抑制炎症而改善心肌缺血性损伤，检测了艾塞那肽治疗前后的超敏感CRP（hs-CRP）变化[13]。结果发现治疗组的基础水平显著小于对照组。与此同时，作者们观察到hs-CRP下降幅度（＜3.0 mg/L）与艾塞那肽治疗之间有着相关性。随后结合药物校正的多元回归分析进一步证实了此观点，即附加艾塞那肽治疗和hs-CRP水平下降之间的紧密联系（风险比度：2.55，95%可信度：1.29～4.07，P＜0.05）。最近的动脉粥样硬化和糖尿病模型研究发现，提高血中GLP-1活性，可降低噬菌体激活及炎症细胞因子产生，明显抑制动脉粥样硬化斑块形成和糖尿病性心室肌纤维化[9,10,16]，提示艾塞那肽的抑制炎症作用与心血管保护有密切联系。

有关报道显示，GLP-1类药物缩小ST段抬高心肌梗死面积，改善心功能不全[3,6,7]。Woo等[13]通过6个月的跟踪调查研究了艾塞那肽治疗的中期疗效。常规超声心动图分析结果显示，与对照组相比，治疗组的左心室射血分数和E/Eˊ比率显著改善。三维超声研究也表明，艾塞那肽治疗显著降低了整体纵向变率、整体纵向变率比及整体切线应率。此结果与其他文献报道一致，从而再次证实了GLP-1类药物对PCI治疗的STEMI患者有心功能保护作用。值得注意的是，艾塞那肽治疗对急性期心功能障碍的影响。除了整体纵向变率及其比值指标之外，其他心脏功能参数没有任何影响，提示艾塞那肽对急性心脏病的效果并不充分。今后的大规模临床试验需要进一步证实这一点。

目前缺乏有关糖尿病或致命血管病变不同对艾塞那肽心肌保护作用有无影响的研究。Woo等[13]的研究首次进一步探讨了艾塞那肽疗效在有无糖尿病和致命血管不同之间的差异。亚分析的结果表明，尽管病例数较少，但艾塞那肽在糖尿病和前壁心肌梗死患者中效果更显著。很多临床试验集中研究了在STEMI的非糖尿病患者中艾塞那肽的心脏保护作用[6-8]。有一个小样本的前瞻性研究，详细分析了糖尿病和致命血管差异是否影响GLP-1类药物对介入治疗性缺血-再灌注损伤的保护作用[17]。

胃肠道症状（尤其是恶心和呕吐）是在艾塞那肽治疗中常见的副作用[18]。这些副作用可能与神经系统GLP-1受体的刺激引起的胃排空减缓和食欲减退有关。有研究表明GLP-1类药物具有舒张血管作用，可降低血压。2013年，Kim等[12]的动物研究证实了GLP-1通过促进环磷酸腺苷（cAMP）-Epac2依赖的心房利钠肽分泌，发挥降压作用。Woo等[13]也观察到了治疗组患者用药第2天出现血压降低现象，提示GLP-1类药物在临床上也有降压效应，长期服用此药时应注意监控血压的动态变化。GLP-1类药物的主要药理作用是促进胰岛素的释放[4]。如果在艾塞那肽治疗期间，联合服用磺酰脲类促胰岛素分泌的降糖药物时，应格外注意血糖的急剧变化，以免产生严重低血糖反应。

用GLP-1类药物时应该考虑如下问题：①用药前基础GLP-1水平、传统心血管疾病风险因素（年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病等）、交错因子、遗传因素、其他药物治疗或现有合并其他心脏疾病等因子是否影响艾塞那肽的疗效；②时间、剂量及服药途径是否会加强或减弱艾塞那肽的效果。

一些部分临床及实验室研究报道，重组GLP-1或GLP-1R激动剂抗心肌损伤作用不够充分甚至有有害作用。2004年，Nikolaidis等[17]指出，他们的研究与早期Dutch GIK研究[2]相比，对心脏功能障碍改善程度的差异考虑为GLP-1或GIK给药时间（后者在再灌注之前）、糖尿病患者所占比率（前者高于后者）和心功能能受损程度不同（前者好于后者）。另外，发现Nikolaidis等[17]在临床试验中患者服用的GLP-1量也不匹配。目前为止没有任何指南明确提出在PCI治疗中GLP-1类药物最佳使用剂量、给药途径及疗程等。将来需要大规模的临床试验实行并解决这些问题。另一方面，近期各种研究文献不断地强调用药的个体化，特别是对冠心病合并糖尿病患者[19,20]。正如抗血小板聚集药物——氯吡格雷一样，我们将来可以研究基因来判定GLP-1受体激动剂有反应者“responders”或无反应者“non-responders”，并指导其治疗心血管疾病。

总之，艾塞那肽等GLP-1受体激动剂治疗可减轻STEMI患者再灌注引起的心脏损伤，改善心脏收缩舒张功能不全。其效果易见于合并糖尿病的前壁心肌梗死接受急性PCI治疗的患者。

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A novel potential therapy of GLP-1 receptor agonists for patients with myocardial infarction undergoing PCI

Glucagon-like peptide-1； Myocardial infarction； Myocardial protection； Myocardial dysfunction

2012-2015年度国家自然科学基金（项目编号：81260068）

133000 吉林省延吉市，延边大学附属医院心血管内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.020

R542.2+2

A

1672-5301（2014）12-1133－03

2014-10-23）