国内外Mtb与HIV双重感染防治进展与展望

周林 刘二勇

结核病是HIV感染者和AIDS(艾滋病)患者最常见的可治愈的感染性疾病，也是HIV感染者和AIDS患者最常见的死亡原因。HIV感染是目前已知的促使从结核潜伏感染发展成为活动性结核病的最危险因素。Mtb与HIV双重感染的防治是结核病防治工作面临的三大挑战之一。

一、国际Mtb与HIV双重感染防治的进展

感染了Mtb的HIV感染者和AIDS患者每年发展为活动性肺结核的几率为5%～10%，而HIV抗体阴性的人一生的危险性仅为5%～10%[1]。自1980年以来，由于HIV感染流行导致结核病疫情上升，尤其是撒哈拉南部非洲国家。WHO报道, 2012年全球新发结核病患者约860万例，其中110万例(13%)同时感染了HIV。当年因结核病死亡的患者约130万例，其中32万例为HIV抗体阳性[2]。近年来, WHO针对Mtb与HIV双重感染防治制定了一系列防治策略和技术方案。

在防治策略方面，2004年WHO出台了《结核分枝杆菌/艾滋病病毒联合行动策略》，提出Mtb与HIV双重感染防治需要在结核病防治规划和AIDS防治规划间建立合作机制，降低HIV感染者和AIDS患者的结核病负担，降低结核病患者的AIDS负担，降低Mtb与HIV双重感染导致的发病率和死亡率。2008年WHO又着重强调了降低HIV感染者和AIDS患者结核病负担的3项措施(简称“3个I”)，即：通过对新发现及随访到的HIV感染者和AIDS患者定期进行结核病症状筛查和结核病相关检查发现结核病患者；通过对无活动性结核病的HIV感染者和AIDS患者进行异烟肼预防性治疗(isoniazid preventive therapy,IPT)，预防合并罹患结核病；通过结核病感染控制的策略预防HIV感染者和AIDS患者感染Mtb。

为提高HIV感染者和AIDS患者中结核病患者的发现水平，WHO制定并多次修改HIV感染者和AIDS患者结核病症状筛查问卷，推荐采用液体培养基快速Mtb的培养方法用于HIV感染者和AIDS患者中的结核病诊断，2010年又提出采用基因Xpert Mtb/RIF方法用于HIV感染者和AIDS患者中结核病患者的快速诊断[3]。

关于Mtb与HIV双重感染患者的抗结核-抗病毒治疗，强调抗结核治疗优先。多项研究发现，在CD4+T淋巴细胞较高时启动抗病毒治疗,可改善患者的机体状况，降低非AIDS恶性疾病及肝脏疾病的死亡风险，WHO发布的《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南》(2010年版)中，调整了Mtb与HIV双重感染者的抗病毒治疗时机，提出要为所有合并HIV感染的活动性结核病患者提供抗病毒治疗；2013年WHO新修订《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南》，其中对此再次进行了强调[4]。

关于HIV感染者和AIDS患者采用异烟肼进行抗结核预防治疗，2011年WHO出版了《资源有限地区HIV感染者和AIDS患者强化结核病患者发现及异烟肼预防性治疗指南》，建议作为AIDS综合关怀服务的组成部分，感染HIV的成人和青少年，如果没有活动性结核病，应该接受至少6个月的IPT，认为结核菌素试验阳性并不是HIV感染者实施IPT的必要条件，给HIV感染者提供异烟肼预防性治疗不会增加异烟肼耐药的风险[5]。

二、中国行动

据WHO估算，2012年在我国100万例新发结核病患者中，约有7300例患者同时感染了HIV[2]。为了有效控制Mtb与HIV双重感染，我国于2005年启动了双重感染防治工作，2005年卫生部制定下发了《中国TB/HIV双重感染防治工作框架(试用版)》，成立了“国家TB/HIV双重感染防治协调小组”和工作小组。2010年卫生部下发了《全国结核分枝杆菌/艾滋病病毒双重感染防治工作实施方案(试行)》，深化了Mtb与HIV双重感染的防治工作目标、策略和工作内容，明确了各部门的职责分工，确定了工作指标，即：Mtb与HIV双重感染防治294个重点县结核病患者的HIV抗体筛查率达70%，新报告的和可随访到的HIV感染者和AIDS患者进行结核病症状筛查和结核病检查比例达到85%。

2006年9月至2007年2月，选取河南省、四川省、云南省和广西壮族自治区4个地区中的6个AIDS高疫情县(市)作为全国Mtb与HIV双重感染防治试点地区。试点地区在卫生行政部门领导下，建立了结核病防治机构和艾滋病防治机构的例会制度，在结核病患者中开展HIV抗体检测，在HIV感染者和AIDS患者中开展结核病的症状筛查和检查，并对发现的Mtb与HIV双重感染患者给予治疗和关怀服务。通过试点，结核病防治机构与艾滋病防治机构建立了Mtb与HIV双重感染患者联合诊断的机制，因地制宜地为Mtb与HIV双重感染患者提供“一站式”的治疗关怀服务，探索了Mtb与HIV双重感染者数据交流共享的方式；证实了合作机制的建立对于Mtb与HIV双重感染防治工作的重要性，同时也初步验证了Mtb与HIV双重感染防治工作流程对于不同地区、不同人群均具有可行性。试点地区HIV感染者和AIDS患者结核病检出率为6.4%，结核病患者HIV感染新检出率为3.2%；Mtb与HIV双重感染患者的抗结核治疗成功率为72.2%，病死率为11.8%。

2006—2012年,在16个省实施了中国全球基金Mtb与HIV双重感染防治项目。建立结核病防治机构与艾滋病防治机构的合作机制，向所有新登记结核病患者提供HIV检测，HIV感染者和AIDS患者同时采用结核病症状筛查和定期进行胸片及痰涂片检查的方法。项目实施6年来，89.5%的登记结核病患者接受了HIV检测，结核病患者的HIV检出率为0.7%，累计新发现HIV阳性患者2270例；累计为31万例次HIV感染者和AIDS患者提供了结核病检查，诊断肺结核和肺外结核1.3万例，检出率4.2%；93.3%登记的Mtb与HIV双重感染患者接受了抗结核治疗，79.0%符合标准的Mtb与HIV双重感染患者接受了抗病毒治疗；初治涂阳的Mtb与HIV双重感染患者抗结核治疗成功率为74.5%，病死率为11.5%，复治涂阳的Mtb与HIV双重感染患者抗结核治疗成功率为64.6%，病死率为12.6%。

为了解中国结核病患者中HIV感染状况，2007—2008年在全国采用分层整群抽样方法，对333个县4.5万例结核病患者开展了HIV的血清学检测和流行病学调查，结果结核病患者的HIV感染率为0.65%。2011年6月至2012年5月中国全球基金结核病项目在安徽、河南、新疆、广西、云南5个省(自治区)中HIV疫情较高的地市开展了分枝杆菌液体培养诊断试点工作。从同期可随访到的15 199例HIV感染者和AIDS患者中，选取符合纳入标准(疑似患有结核病的患者)的2162例开展液体培养，结果为阳性者305例，总体阳性率为14.2%[6]，表明采用液体培养基快速培养方法可以提高HIV感染者和AIDS患者中肺结核患者的检出率。2011—2013年选择安徽、四川、湖南三省作为HIV感染者和AIDS患者进行IPT的试点单位，对试点县可随访到的HIV感染者和AIDS患者进行结核病症状筛查及结核病相关检查，对除外活动性肺结核的患者，服用异烟肼每日300 mg，共计6个月的抗结核预防性治疗。共纳入1000例观察，不良反应发生率为3.6%，均为轻度不良反应；患者服药完成率76.1%；活动性结核病发生率低于未服药组。试点数据初步表明，在我国HIV感染者和AIDS患者中开展IPT是安全、有效的，具有较强的可操作性。

目前，中国Mtb与HIV双重感染防治工作已从小规模试点扩展至覆盖全国，已逐步完善了结核病防治机构与艾滋病防治机构间的合作机制，2007—2013年，累计约105万例结核病患者接受了HIV抗体筛查，共发现 5530 余例HIV 阳性患者；累计约73万例HIV感染者和AIDS患者接受了结核病相关检查(胸片、痰涂片及培养检查)，共发现2.2万余例合并结核病的患者。全国Mtb与HIV双重感染年报数据显示，2013年全国Mtb与HIV防治重点县的HIV抗体筛查率为89%，全国可随访到的HIV感染者和AIDS患者接受结核病的相关检查受检率为85%。全国Mtb与HIV双重感染患者抗结核治疗成功率为85%，抗结核治疗期间患者的病死率为3.4%。

三、困难与挑战

对Mtb与HIV双重感染患者来说，仅是一个机体感染2种疾病；但Mtb与HIV双重感染防治，既涉及结核病防治规划，又涉及艾滋病防治规划。Mtb与HIV双重感染患者结核病的诊断及抗结核治疗、AIDS抗病毒治疗及其他机会感染治疗、患者治疗期间的管理等，需要结核病防治机构与艾滋病防治机构共同协调工作。如何完善结核病防治机构与艾滋病防治机构合作机制，以及提高Mtb与HIV双重感染患者诊治技术水平是全球Mtb与HIV双重感染防治工作共有的难点。

有学者对近10年的Mtb与HIV相关文献(共5875篇)进行计量分析发现，最热点的研究为：HIV感染者和AIDS患者合并结核病的药物治疗、AIDS合并结核病的诊断、AIDS合并结核病的流行病学、全球Mtb与HIV双重感染防治[7]。为强化结核病与艾滋病2个规划间的合作，2004年WHO成立了Mtb与HIV双重感染防治工作组，许多国家也成立了本国工作组，定期召开协调会议，逐步建立与完善了2个规划间的合作机制。但在Mtb与HIV双重感染防治中，患者转诊与介绍(简称“转介”)、结核病防治机构人员艾滋病防治知识的培训、艾滋病防治机构人员结核病防治知识的培训、Mtb与HIV双重感染患者信息登记与报告等方面仍需进一步提高。

HIV感染的结核病患者，由于细胞免疫功能降低，改变了结核病的临床特征，临床表现不典型，常伴肺外结核(占60%～70%)。患者早期可无明显症状，随着病变进展，患者可表现有咳嗽、咯痰、发热等症状，但很容易与AIDS其他机会感染的症状混淆。肺结核的胸片表现不典型，以中下部病变为多，播及两肺或其他器官、纵隔淋巴结肿大较多。因肺结核形成空洞比例降低，痰Mtb检查阳性率低，结核菌素试验多为阴性[1]。为早期诊断AIDS合并结核病患者、降低结核病进一步传播、降低Mtb与HIV双重感染患者病死率，WHO多次调整Mtb与HIV双重感染防控及技术策略。提出HIV感染者和AIDS患者每次随访均应使用《结核病症状筛查问卷》进行结核病筛查；每年新发现的及可随访到的HIV感染者和AIDS患者应定期进行痰涂片及胸片检查。近年又提出对结核病可疑症状者应采用Mtb液体培养方法，采用基因Xpert Mtb/RIF方法提高HIV感染者和AIDS患者中的结核病患者发现率。从2010—2013年全国Mtb与HIV双重感染季报数据看，中国HIV感染者和AIDS患者中结核病患者的检出率为2%～4%，如何提高检出率，早发现、早治疗患者，减少结核病传播、降低因结核病引起的HIV感染者和AIDS患者的病死率，还有许多策略性、技术性的困难需要克服。

AIDS合并结核病患者，既要接受抗结核治疗，又要接受抗病毒治疗，许多患者还要接受其他机会感染的治疗。虽然结核病是可以治愈的，但是合并HIV感染后抗结核治疗的效果较差、不良反应增多，患者病死率高。2012年全球合并HIV感染结核病患者占所有结核病患者仅13%(110万例/860万例)，但当年HIV阳性结核病死亡患者占所有结核病死亡患者的25%(32万例/130万例)。我国学者报道Mtb与HIV双重感染患者抗结核治疗不良反应总体发生率为81.6%，病死率为10%，初治涂阳肺结核治愈率为52.3%,中断治疗率为16%[8-9]。

为降低HIV感染者和AIDS患者的结核病发病风险，2008年WHO建议为无活动性结核病的HIV感染者和AIDS患者提供6个月的IPT。2012年全球仅52万例新发现HIV感染者接受IPT，涉及42个国家[2]。WHO推荐为所有无活动性结核病HIV感染者提供IPT而不用考虑结核菌素试验结果。但有学者对8130例HIV感染者的Meta分析显示，PPD阳性者进行IPT后结核病的发病率减少了62%，PPD阴性者进行IPT后结核病的发病率减少了17%，两组人群IPT效果有较大差异[5]，表明结核潜伏感染者应该是IPT最佳对象。但因HIV感染者和AIDS患者免疫功能缺陷，对该人群结核潜伏感染的确认，是目前最大的难题。文献报道，CD4+T淋巴细胞<50/μl的HIV感染人群中结核菌素试验阴性的发生率高达80%[10]。近年来，γ干扰素释放试验在许多国家用于结核病辅助诊断及结核潜伏感染的判断，但WHO综合许多研究后认为：在敏感度和特异度方面，γ干扰素释放试验并未显示比结核菌素试验有明显的优势，对结核病高负担地区的指南建议只采用PPD皮肤试验筛查HIV感染人群中结核潜伏感染者[11]。有效判断HIV阳性人群(尤其是免疫缺陷患者)是否为结核潜伏感染者，寄希望于新的技术和研究来取得切实有效的检测结果。

[1]王黎霞，成诗明，周林. 结核菌/艾滋病病毒双重感染防治工作技术指导手册.北京：人民卫生出版社，2012.

[2]World Health Organization.Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization,2013 [2014-05-20]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[3]世界卫生组织.结核菌/艾滋病病毒双重感染防治政策指南——适用于国家规划和利益攸关方.日内瓦：世界卫生组织，2012 [2014-05-20].http://www.who.int/tb/publications/2012/tb_hiv_policy_9789241503006/zh/.

[4]世界卫生组织.使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南.日内瓦：世界卫生组织，2013 [2014-05-20].http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/short_summary/zh/.

[5]World Health Organization. Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. Geneva: World Health Organization,2011[2014-05-20].http://www.who.int/hiv/pub/tb/9789241500708/en/.

[6]李涛，王冬梅，刘二勇，等.HIV感染者和AIDS患者结核分枝杆菌液体培养效果研究.中国防痨杂志，2012，34(12):795-798.

[7]云科，徐俊杰，楚振兴，等.HIV/AIDS合并结核研究热点的文献计量分析.国际病毒学杂志,2010,17(4):125-128.

[8]周林，陈磊，赖钰基，等.TB/HIV双重感染患者抗结核治疗药物不良反应分析.中国防痨杂志，2011，33(2):77-81.

[9]周林，陈磊，王倪，等. 结核分枝杆菌与艾滋病病毒双重感染患者抗结核治疗期间死亡的影响因素分析.中国防痨杂志，2011，33(11):734-738.

[10]王黎霞，成诗明，周林,等.结核病化学预防及预防接种手册.北京:人民卫生出版社,2012.

[11]World Health Organization.Use of tuberculosis interferon-gamma release assays (IGRAs) in low- and middle-income countries: policy statement.Geneva: World Health Organization, 2011[2014-05-20]. http://apps.who.int/iris/handle/10665/44759.