光老化过程中皮肤成纤维细胞的生物学改变

杨清建, 刘天一, 毕 波

综 述

光老化过程中皮肤成纤维细胞的生物学改变

杨清建, 刘天一, 毕 波

光老化； 成纤维细胞； 紫外线

皮肤的光老化是指皮肤长期受到日光照射所引起的损害，表现为皮肤粗糙、增厚、松弛，深而粗的皱纹，局部有过度的色素沉着或毛细血管扩张[1]，甚至可能出现各种良性或恶性肿瘤。光老化通常发生在长期暴露在日光的部位，如面部、颈部、耳朵、手背、前臂外侧面和小腿等。目前普遍认为，紫外线(ultraviolet, UV)是造成皮肤光老化的重要因素[2]。实际上，日光中包含多种波长的光，其中UV是一种高能电磁波。UV按照其波长的长短，可以分为长波紫外线(UVA，波长320～400 nm)、中波紫外线(UVB，波长290～320 nm)和短波紫外线(UVC，波长<290 nm)。阳光中UV含量最多的是UVA(约占阳光的5.6%)，远超过UVB的含量(约占阳光中的0.15%)[3]。UVA中光子的能量小，但是穿透力强，能够达到真皮网状层或更深。在皮肤白皙的人群中，日光中35%～50%的UVA，可以穿透真皮层，<10%的UVB，可以穿透真皮层[4]。UVB中光子能量大，但穿透力不强，通常大部分UVB被皮肤的表皮层吸收，仅很少部分到达真皮层。UVC因为大气臭氧层的阻隔，到达皮肤的含量甚微。因此，笔者主要集中阐述UVA和UVB对皮肤的损伤及其机制。

1 UV辐照后成纤维细胞形态学变化

成纤维细胞是人皮肤结缔组织中最重要的细胞成分。正常人的皮肤成纤维细胞数目多，胞体大，呈多突的纺锤形或星形的扁平细胞，细胞核呈规则的卵圆形，细胞轮廓不清，具有突起。电镜下，其胞质可见丰富的粗面内质网、游离核糖体和发达的高尔基体，具有合成和分泌蛋白质的能力。成纤维细胞能够分泌胶原蛋白原、弹性纤维、网状纤维等细胞外基质。在光老化皮肤结缔组织中，由于成纤维细胞数量增加[5]，使其发生特征性的“星形”改变，在超微结构下会看到活跃的粗面内质网[6]。体外细胞培养时可发现，在经过UV辐照后，成纤维细胞体积变大，细胞形态由正常梭长型变为铺展型。同时，辐照后的成纤维细胞β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)染色呈阳性[7-8]，表明细胞发生衰老。

2 成纤维细胞的细胞周期及凋亡变化

成纤维细胞在受UV辐照后，UVA辐照阻碍成纤维细胞的生长，甚至细胞死亡。给予皮肤成纤维细胞以25 J/cm2UVA辐照，会导致成纤维细胞的生存率下降。当体外培养的成纤维细胞经过UVA的辐照后，细胞数目将发生明显变化[9]。给予5 J/cm2的UVA辐照量，24 h后会造成约10%的成纤维细胞死亡；若给予10 J/cm2的辐射量，则会造成50%的成纤维细胞死亡；继续加大辐照剂量，达到20 J/cm2时，24 h后则仅有20%的成纤维细胞存活。

同时发现，经UV辐照后，成纤维细胞周期分布发生明显改变。儿童成纤维细胞受辐照后，分布在G1期的比例增多，由辐照前的35%上升至53%，并伴随着分布在S期的比例，由57%下降至34%，而分布在G2-M期没有显著变化[9]。在经UV辐照后成人和老年人的成纤维细胞以分布在G2-M期的细胞增多为特点。成人由4%上升至14%，老年人由8%上升至12%。值得注意的是，经5 J/cm2UVA辐照48 h之后，细胞群停留在sub G0-G1阶段的成纤维细胞不足1%[9]，表明细胞未发生凋亡。UV导致的细胞衰老和凋亡在表皮更加常见，这是由于表皮吸收了大部分的UV光子能量，相同的过程也可能影响上层真皮。成纤维细胞在急性DNA损伤后或多次细胞分裂后，通常表现为衰老而不是凋亡。

许多针对细胞周期改变及凋亡的研究证实，UV辐照激活NF-κB转录因子通路，诱导促炎细胞因子如IL-1，IL-6，血管内皮生长因子VEGF和TNF-β的表达，参与免疫调节和细胞周期[5]。此外,尽管NF-κB通常被看做是生存因子(survival factor)，它在细胞阻滞和凋亡过程中也起到重要作用。Lee等[10]研究表明，NF-κB-p53通路在UVA诱导的成纤维细胞死亡及G1期阻滞中起关键性作用。NF-κB通过与其他的核因子结合而发挥功能。NF-κB调节Noxa表达在p53介导的细胞凋亡中是关键分子。此外,NF-κB复合物在与p53、BCL-3作用过程中，转变为形成NF-κB-HDAC1复合物，这种复合物会抑制细胞周期素D1的表达，导致细胞在G1期阻滞和细胞死亡[10]。

3 细胞外基质合成及降解变化

3.1 UV辐照导致成纤维细胞胶原蛋白合成减少 UV照射损害胶原蛋白合成,主要是通过下调Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白基因的表达，使光老化皮肤合成胶原蛋白减少[11-13]。胶原蛋白基因表达受转录因子激活蛋白(AP-1)的调控[14]。c-jun和c-fos是转录因子AP-1的组成成分。由于c-fos在人体中持续表达，c-jun的表达对于AP-1的增加起主要作用。UV导致Jun-氨基端激酶(JNK)激活使c-jun合成增加[15]，以及ERK激活使c-fos合成增加，并使转录因子激活蛋白(AP-1)增加。AP-1通过2个机制导致Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白原合成减少：①AP-1通过绑定并螯合转录复合体的一部分而干扰胶原蛋白原的合成；②转录因子AP-1阻断转录生长因子(TGF-β)发挥作用，通过螯合其中一种信号转导蛋白而减少前胶原蛋白的合成[16-17]。 另一方面，UV使成纤维细胞Ⅱ型TGF-β受体表达减少，使TGF-β信号转导过程受阻，从而使胶原蛋白原的合成受阻。Ⅱ型TGF-β受体mRNA在UV辐照的皮肤中的表达较受保护的皮肤表达量少[18]，而Ⅰ型TGF-β受体的表达却不受年龄或者UV的影响[15]。Ⅱ型TGF-β受体表达降低使细胞因子TGF-β与成纤维细胞结合能力降低，导致成纤维细胞对TGF-β的反应程度降低，并导致细胞内的效应器(Smad2、Smad3、Smad4)不能够充分磷酸化，使之不能易位进入细胞核，从而影响目标基因的转录。 总之，UV辐照导致的Ⅱ型 TGF-β受体数量减少及AP-1的增加共同作用使得成纤维细胞胶原蛋白原基因表达受阻，胶原蛋白原合成减少。

3.2 UV辐照使细胞外基质降解增加 在光老化过程中，成纤维细胞的再生能力下降，并伴随着胶原合成能力的下降，但其分泌降解细胞外基质金属蛋白酶(MMPs)的能力却在增加[19]。UV诱导产生的MMPs，通过两种机制[16]损害基质胶原蛋白：①直接作用于基质中的胶原蛋白，使其降解；②通过基质中MMPs降解胶原蛋白产生的中间产物，间接抑制胶原蛋白原的合成。MMPs基因表达亦受AP-1调控[2]。AP-1合成增多不仅可以减少胶原蛋白原的合成，也会使成纤维细胞合成金属蛋白酶(MMPs)增加。Florence Hazane在研究UVA辐照对成纤维细胞基因表达的影响的实验中表明，MMP-2(gelatinase)和MMP-3(stromelysin-1)基因一直能够被检测到，MMP-1(collagenase-1)基因表达亦增加[20]。在所有的金属蛋白酶中，MMP-1是降解胶原蛋白活性最高的酶，其次是MMP-8(neutrophil collagenase)和MMP-13(collagenase-3)。其中，MMP-2和MMP-9(gelatinase B)不能直接作用于完整的胶原蛋白。以Ⅰ型胶原蛋白为例，当MMP-1和MMP-9一起使用时，Ⅰ型胶原蛋白将降解为短肽，而有趣的是，这些短肽不能抑制胶原蛋白原的合成，仅大分子量的Ⅰ型胶原蛋白的碎片能抑制胶原蛋白原的合成[16]。

4 UV辐射造成成纤维细胞改变的相关机制研究

4.1 成纤维细胞DNA损伤 以往认为皮肤成纤维细胞受到UV辐照后，造成的DNA损伤是由于DNA氧化而引起。但近期研究认为，细胞受UV辐照后的DNA损伤，是由于DNA链上相邻的两个嘧啶碱基发生共价结合，生成嘧啶二聚体而导致[9,21-23]。其中，UVB辐照后主要使DNA形成胸苷酸二聚体，而UVA辐照后经过间接的氧化损伤DNA碱基的形成8-oxodGuo，导致基因突变。嘧啶二聚体的形成率约为8-oxodGuo形成率的4倍[9]。当DNA的损伤超过细胞DNA修复能力时，细胞就会衰老或凋亡[4]。

DNA聚合酶不能复制染色体末端的部分碱基,即染色体在每一轮的细胞分裂后都会缩短。在经过有限次数的细胞分裂以后，端粒将缩短至临界长度。这时，成纤维细胞将失去分裂能力，进入衰老状态。暴露在阳光中的皮肤，UV辐射会造成DNA损伤，并加速端粒的缩短[24-26]。Gilchrest等的研究表明[27]，在经过UV辐照后，端粒较基因组的其他部位产生的损害更大。端粒DNA的损伤通过ATM、ATR、p53以及它们的下游作用元件进行信号转导。通过这些信号转导导致成纤维细胞衰老。端粒缩短的过程中产生的富含鸟嘌呤的单链碎片引起p53依赖的细胞周期阻滞[24,28]。

DNA损伤后，细胞也有应对损伤的修复机制。在应对UVA导致的DNA损伤的修复过程中，至少存在两种修复机制，一种是应对较大损伤的核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)途径；另外一种是应对主要由ROS导致的较小损伤的碱基切除修复(base excision repair，BER)途径[9]。DNA的修复体系，特别是BER机制，能够修复被氧化碱基、脱碱基位点以及DNA单链断裂等。当给予5 J/cm2的UVA辐照后，成纤维细胞经过30 min的时间进行修复，大约修复15%的尾DNA损伤；经过60 min的修复，20%～40%的尾DNA被修复；经过4 h的修复，修复的尾DNA比例与60 min时相比，其差异无统计学意义；经过6 h的修复，成人成纤维细胞仍有40%～80%的尾DNA损伤，而老年组残留损伤比例显著高于儿童组(r=0.705,P<0.01)[9]。这些数据表明，DNA损伤修复的比例很低，老年人DNA损伤后修复更加困难。而尽管UVB导致DNA损伤，致使DNA中存留着大量的环丁烷嘧啶二聚体(CPDs)，但这并不影响遗传物质的复制，当细胞中DNA损伤积累到一定量时，细胞就会进入细胞周期阻滞或凋亡[9]。

4.2 活性氧损伤 细胞内生色团或者光敏物质吸收UV的光子能量，并将之转化为化学能量，造成氧化应激[29]。DNA、卟啉类化合物、尿刊酸、芳香族氨基酸等，它们吸收UV光子能量并与分子氧发生反应，产生氧自由基，如超氧化物、羟基自由基、超氧阴离子自由基，以及过氧化氢和单线氧等，统称为活性氧(ROS)[30]。

光老化过程中产生过量的ROS主要来源于线粒体氧化磷酸化过程。在线粒体电子传递链生成ATP同时产生的ROS[5,31]，能够损伤线粒体DNA(mtDNA)[32]。有体外实验表明，成纤维细胞线粒体DNA突变，是由UVA辐照产生的单线氧的氧化机制导致[33]。线粒体DNA突变最常发生的是4977个碱基对的缺失，又称为“共同缺失”(common deletion)，这种突变常发生在光老化皮肤中，发生概率约为受保护皮肤的10倍[4,33]。通过分析表皮层和真皮层细胞中线粒体DNA突变情况，表明线粒体DNA“共同缺失”几乎仅存在于皮肤的真皮层细胞里[34]，由此佐证了这一理论。这种突变导致ROS的进一步增多，使细胞产生能量减少。线粒体中的ROS泄露进入细胞质及细胞外，损伤许多大分子物质，如蛋白质、脂质等，对皮肤造成进一步损伤。

成纤维细胞在经过UV辐照后，在造成细胞损伤的同时，也启动其自身的防御功能。体内有多种防御系统以保护细胞大分子对抗光氧化应激[20]。比如，抗氧化分子，如谷胱甘肽、维生素等可以清除自由基，抗氧化酶，如超氧化物氧化酶(SOD)与超氧化物阴离子(O2-)发生反应，过氧化物酶与H2O2发生反应等，这些抗氧化物质对于细胞中和活性氧(ROS)的细胞毒性作用具有重要意义。研究表明，细胞对抗氧化应激的过程常常伴随着基因表达的变化，如TXN、GSS和APEX等调节细胞氧化还原反应状态的基因，在UVA辐照后氧化应激诱导下表达减少[20]。当细胞产生的活性氧超过细胞消除活性氧的能力时，就会造成氧化应激。严重的氧化应激会导致细胞凋亡或变性坏死，而有趣的是在漫长的进化过程中，细胞形成了高度有序的应对亚致死量氧化应激的途径。

4.3 UV影响信号转导通路 UV辐照使成纤维细胞损害的细胞机制包括细胞表面受体、蛋白酶信号转导通路、转录因子和赋予皮肤张力和弹性的蛋白质合成及降解的酶等[16]。通过有核细胞和去核细胞的研究表明，UV辐射可导致核依赖的信息转导和非核依赖的信息转导[30]。核依赖的细胞信息转导通过细胞核中的大分子物质，主要为DNA直接吸收UV中能量而引起，造成DNA损伤，继而引起DNA的错误修复。非核依赖性信号转导则发生在细胞膜，通过细胞表面生长因子及细胞因子受体的作用介导细胞信号转导[30]。

ROS诱导的细胞反应机制类似于细胞外生理激动剂作用于细胞膜时产生的信号转导过程[35]。这类似于配体激活细胞膜表面生长因子和细胞因子受体时的反应[35]。UV照射充当的泛激动剂导致的这种生物学多型性(pleiotypic)效应，被称为“哺乳动物UV反应”[36]。UV辐射激活的细胞传导通路和生长因子或者细胞因子激活的细胞传导通路具有相同的分子组成。UV可以通过产生ROS激活多种细胞表面的生长因子受体家族[5,30]，比如表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(IR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等；细胞因子如TNF-a, IL-1的受体及Fas的受体也以一种细胞膜依赖但非配体依赖的方式激活[5]。一些非受体型酪氨酸激酶(PTK)包括Src、 ZAP-70、 Pyk2 和Btk等，也能被UV辐射激活[30]。此外，UV辐照会下调Ⅱ型TGF-β受体的表达，以致TGF-β信号转导通路受损(见3.1)。

UV激活不同的细胞表面受体导致与之对应的信号转导通路激活。如细胞内信号转导分子通过丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)家族，如ERK(extracellular regulated kinase)、P38-MAPK、及JNK/SAPK (c-jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase)等3个亚家族的MAPK级联激活转导以及通过PI-3 激酶/AKT(PI-3 kinase/AKT)途径和NF-κB途径激活[5]。在成纤维细胞中，MAPK级联激活是多种信号通路的中心。比如，EGFR等多种细胞因子受体均需要ERK的活化来完成信号转导过程，调节细胞增殖；JNK通路，连同ERK激活是增加MMPs分泌的重要通路[15]，JNK激活导致c-jun表达增多，它连同c-fos形成AP-1，调节MMP基因转录[15,37]。UV辐照致使细胞生长因子受体激活的同时，也会激活PI-3 激酶/AKT。AKT能够与未磷酸化的转录因子smad3结合[30]，结合后阻碍其磷酸化和随后的易位入核的过程，进而影响胶原蛋白原的合成。UV激活NF-κB途径的机制与细胞因子激活NF-κB途径的机制不同。有证据表明，UV辐照通过抑制NF-κB的抑制物IκBα的合成[38]，使IκBα合成减少，导致NF-κB途径激活。UV激活上述各种信号转导通路导致众多的转录因子激活，进而调节目标基因的表达。

5 小结

皮肤在经过多次亚致死量的UV辐照后，造成应激诱导早衰。而在这个过程中，在所有影响皮肤改变的众多细胞因素中，成纤维细胞起着最重要的作用。UV可以直接造成成纤维细胞DNA损伤，生成大量ROS，激活细胞信号转导通路，影响成纤维细胞的生长、增殖、衰老、凋亡等。UV造成皮肤光老化的具体机制，尚未阐明，目前,人们将造成光老化的一部分原因归结为DNA损伤，一部分原因归结为产生ROS的氧化机制，以及ROS激活细胞信号转导通路引起的基因表达改变。在光老化过程中，UV激活一系列的细胞信号转导通路，而具体哪些细胞转导通路在光老化过程起主要作用，尚未有定论。目前的研究以动物模型多见，人和动物的信号转导通路可能存在差异，所以在动物身上得到的结果，可能不能类推到人类。今后我们将进一步研究UV导致光老化的具体机制，对导致胶原蛋白原合成减少和导致细胞外基质降解的基质金属蛋白酶合成增多进行深入地研究。

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国家自然科学基金资助项目(81272125；81301642)；上海市卫生系统优秀学科带头人培养计划项目资助(XBR2011033)

200040 上海，复旦大学附属华东医院 整形外科

杨清建(1987-),男，山东曹县人，硕士研究生.

刘天一，200040，复旦大学附属华东医院 整形外科，电子信箱：tianyiliucn@126.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.08.012

2014-03-11)