先天性心脏病病因研究进展

毛宝宏，杨丽萍，邱伟涛

(1.甘肃省妇幼保健院；2.甘肃省中医院，兰州 730050)

先天性心脏病简称先心病(congenital heart disease, CHD )，是指胚胎发育时期(怀孕初期2～3个月内)，由于心脏及大血管形成障碍，对心血管结构和功能产生的实际或潜在影响的一组先天畸形，是目前最常见的先天性畸形，也是引起婴幼儿死亡的首要原因。目前先天性心脏病在我国的发病率约为4‰～8‰，其中有60%不到1岁死亡，流产和死胎中则高达10‰[1]，居出生缺陷之首，给家庭和社会造成了沉重的负担。根据现有研究可将先心病的病因分为三类：遗传学病因、环境因素、遗传与环境共同作用。但有文献将第1和第3病因合称为遗传及遗传相关因素[2]，其导致的先心病占此病总数的95%～98%，而单纯有环境因素引起的先心病仅占2%～5%。本文就先心病的病因研究进展作一综述。

1 遗传及遗传相关病因

1.1 染色体畸变 由染色体畸变所致的先天性心脏病约占4%～5%，包括染色体数目缺陷和染色体结构异常。染色体数目的异常乃至于微小的结构畸变(如缺失、重复、易位等)均能造成多个基因的增加或缺少，产生的临床效应常表现为综合征。因此，此类先心病除导致心血管系统畸形外，常伴有其它器官或系统的畸形。

1.1.1 21三体综合征(Down syndrome) 又称先天愚型，为常染色体异常综合征，约92.5%的患者核型为47，XX(或XY)，+21，即具有三条21号染色体，其心血管受累的频率为40%～50%[3-6]。国外相关报道显示，其心脏畸形的类型主要有室间隔缺损、房间隔缺损、卵圆孔未闭、法洛四联症，心内膜垫缺损，动脉导管未闭[6-8]。

1.1.2 18三体综合征(Edwards syndrome) 常染色体异常综合征，女婴多于男婴(3∶1)，出生体质量轻(平均2 300 g)，30%死于出生后第1个月，50%死于第2 个月，存活1年以上者少于10%，平均寿命70 d，幸存者生长发育迟缓。该综合征约80%的患者核型为47，+18，表型较为复杂，症状多达115种以上，99%～100%有先天性心脏病，主要为室间隔缺损、动脉导管未闭、右位心等[9-11]。

1.1.3 13三体综合征(Patau syndrome) 常染色体异常综合征，存活率低，多在婴儿期夭折，平均寿命不到100 d。该综合征约80%的患者核型为47，+13。临床上，约80%的患者伴有先天性心脏畸形，主要为房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭，左心发育不全综合征等。

1.1.4 22q11微缺失 22q11微缺失是已知的最常见的基因组异常综合征，该复合微缺失综合征包括DiGeorge综合征、Velocardiofacial综合征、圆锥动脉干异常面容综合征等[12]，临床上超过75%的患者伴有心血管畸形[13]，主要以法洛四联症、动脉导管未闭、永存动脉干、主动脉弓中断等心脏锥干畸形以及室间隔缺损最为常见[14]。

1.1.5 Turner综合征 又称性腺发育不全综合征，典型染色体核型为45，X，在活产儿中的发病率为1/2 500，但在自发流产中的发病率为7.5%，表明多在胚胎期流产、死亡。国外文献报道[15-16]，该综合征患者中大约有20%～30%的患者伴有先天性心血管畸形，其中50%为心脏瓣膜病，包括主动脉瓣病变、二尖瓣病变等，也可见少数房间隔缺损患者。

1.1.6 猫叫综合征(Cri-du-chat syndrome) 常染色体异常综合征，在活产儿中的发病率为1/5万，女性多于男性(6∶5)，国内报道约30例左右[17]。大部分患儿可存活过儿童期，患者核型为46，XX(或XY)，del(5)(p15.1)，即5号染色体断臂部分缺失。50%合并先天性心脏病或其他畸形，主要为室间隔缺损、房间隔缺损等[18-20]。

除此之外，由染色体畸变导致的先天性心脏病还包括Wolf-Hirschhorn综合征、Williams-Beuren综合征、9三体综合征、8嵌合三体综合征、Klinefelter综合征等。

1.2 单基因遗传缺陷 由单基因突变导致的先心病约占3%，引起心脏发育异常的单一基因突变会同时影响多个器官结构的发育，患者通常表现为多器官系统畸形的综合征。如常染色体显性遗传方式的Holt-Oram综合征、Noonan综合征、Marfan综合征，常染色体隐性遗传方式的Ellis-Van综合征。

1.2.1 Holt-Oram综合征(Holt-Oram syndrome，HOS) HOS又叫心-手综合征，属于常染色体显性遗传病，发病率约1/10万。临床主要表现为先天性心脏缺损合并上肢畸形，心血管畸形约占60%～70%，最常见的是房间隔缺损和室间隔缺损，其次是心脏传导系统异常和心肌病[21]。Li等[22]和Basson等[23]对HOS家系和散发HOS病人及其父亲进行了突变检测，研究证实了HOS是由TBX5基因发生错义突变、移框突变等引起。

1.2.2 Marfan综合征(Marfan syndrome，MFS) MFS是一种主要表现为眼、骨骼和心血管系统畸形的全身性结缔组织病。心血管系统的病变主要包括主动脉瓣关闭不全、主动脉夹层动脉瘤[24]。近二十年，MFS分子遗传学病因的研究表明MFS主要是由原纤蛋白-1(FBN-1)基因突变引起，最近有研究显示在未携带FBN-1突变的MFS患者中发现了编码TGF-β受体2(TGFBR2)和TGF-β受体1(TGFBR1)基因突变，从而使MFS发病机制的研究取得了新的突破[25-26]。

1.3 多基因遗传缺陷 人类许多遗传性状或疾病不是由一对等位基因决定的，而是由多对等位基因的微效作用及累积效应所致，同时受到环境因素的影响，也就是说遗传决定的不是疾病本身，而是这种疾病的遗传易感性，有遗传易感性的个体能否发病，取决于各种遗传因素和环境因素的相互作用，这种遗传方式称为多基因遗传，或多因子遗传。由多基因遗传导致的先天性心脏病占全部病例的90%以上，临床上多为心血管畸形不伴有其他畸形。目前研究表明，先天性心脏病中房室间隔缺损、法洛四联症、主动脉狭窄等均属于多基因遗传。

2 环境因素

2.1 宫内感染 通过流行病学调查、疫苗的干预及分子学检测证实 ，孕早期母亲感染风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)及弓形体(TOX)均可导致心血管损害和畸形[27]。此外，国内外文献报道柯萨奇B组病毒、人细小病毒B19、单纯疱疹病毒、流感病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘-袋装疱疹病毒、埃可病毒、梅毒密螺旋体和支原体等均是导致先心病的可能因素。宫内感染主要通过以下机制发挥作用，① 病原体对受感染细胞的直接损伤作用；② 病原体干扰心血管细胞的分裂、分化；③ 免疫复合物的作用；④ 感染发热的致畸作用。

2.2 药物因素 流行病学研究显示孕早期母亲使用药物，如黄体酮、三嗅片、穿山甲、呋喃丹啶、庆大霉素、磺胺、病毒灵、痢特灵、乙醇、抗惊厥药、锂剂、外源性的雌激素、阿司匹林、镇静止吐药、四环素类药物、治不孕药、避孕药等，均会增加子代发生先天性心脏病的风险[28]。

2.3 物理化学接触 文献报道，父母亲平常职业和母孕早期有害物理、化学物质接触，如苯、二硫化碳、农药、氨水、二甲苯、汽油、铅、塑料、染色、油漆或印刷、辐射等，子代先天性心脏病发生的风险均会增加[29-30]。

3 其他因素

父母亲继往慢性病史与子代先天性心脏病的发生存在一定的关系，如糖尿病、高血压、癫痫病和苯丙酮尿症等。父母亲生活习惯以及保健意识也是影响子代先天性心脏病的发生风险因素，如长期大量饮酒、吸烟、婚前检查、妇科检查、知孕周数、母亲先兆流产史等。

4 展 望

近十余年来随着医学技术的创新，先天性心脏病病因研究有了极为迅速的发展，但由于先心病遗传机制的复杂性，目前的动物实验和流行病学调查只能推测出常见的先心病可能的致病因素，其如何导致心脏畸形仍不清楚，进一步深入研究其发病机制对先心病的预防治疗具有重要意义。未来新的研究方法与技术的探索与日渐成熟定会为先心病的研究带来新突破。

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