早期检测在乙型肝炎病毒母婴传播防控工作中的转化意义

吴 照，周 立,周秀芳,王 洁

(1.甘肃省疾病预防控制中心，兰州 730000；2.甘肃省兰州市妇幼保健院，兰州 730000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染备受世界关注。随着我国乙肝防控工作的推进，保持高效的HBV感染早期检测工作至关重要,而在乙肝流行病学方面，HBV的母婴传播是重要传播途径，胎儿在宫内、分娩过程中及围生期均可以感染乙肝病毒，欧美为10%，非洲25%～30%，亚洲70%，中国为60%[1]。进行育龄期妇女和孕妇HBV的早期筛查和检测工作十分必要。孕妇HBV早期检测工作各地均已开展，成功地应用在阻断母婴传播HBV的防治工作，以及评估特定人群乙肝流行的程度上，并为最终有效控制乙肝传播提供依据。但由于我国各地经济和卫生发展不一,相关配套技术制度及标准不一,直接影响各地的防治工作。因此,不断改进HBV早期检测工作的检测技术、方法和标准，加强开展孕妇HBV早期检测工作，及早发现感染HBV育龄期妇女和孕妇，采取针对性防治干预措施，使得预防控制关口前移，研究HBV肝炎诊断、疗效评价新指标，有效阻断HBV向下一代的传播，减少或避免病例的产生，改善患者生存质量和延长存活时间，是一个亟待解决的问题。本文现对早期检测在乙型肝炎病毒母婴传播防控工作中的转化意义做一简单综述,以期引起大家重视。

1 早期检测的原理

HBV属于嗜肝DNA病毒科，基因是双链环形不完全闭合DNA。病毒的外层是外膜或称衣膜(envelope)，其内层为核心部分(core)，核蛋白是核心抗原(HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性的血清在电子显微镜下可见直径为42 nm的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。传染源包括急性和慢性感染患者以及病毒携带者。HBV在肝细胞内复制后释放至血循环，因此在乙肝患者或携带者的血液、精液、阴道分泌物等液体中均含有病毒颗粒，具有传染性。HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。乙肝的母婴传播包括宫内传播、围生期传播和产后传播。未获得免疫的人群对HBV都有易感性[2]。

乙肝患者或HBV携带者的实验室检查，通过生化学检测丙氨酸转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平可反映肝细胞损伤程度；胆红素水平可掌握肝细胞坏死程度；凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活度(PLA)判断疾病进展及预后；胆碱酯酶和血清白蛋白反映肝脏合成功能；甲胎蛋白(AFP)水平有助于判断预后；HBV血清学标志物包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM；HBV DNA、基因型和变异检测[2]，可以反映病毒复制情况和水平。掌握HBV基因型别和耐药变异株情况，以便及时指导防治措施，制定和开展研究工作。能够进行HBV的早期检测，在于HBV通过传染源—传播途径—易感人群模式进行病毒的传播，可以通过不同的实验方法检测。

2 早期检测的特点

HBV肝炎诊断有严格的标准和指标，但在有效控制乙肝后期仍有明显的局限性，主要表现在不能及时有效反映母婴传播状态及疗效评价，而加强HBV的早期检测，可以及时、全面、综合了解病毒携带、复制、传播状况。在有效控制HBV肝炎时期，对重点地区、重点人群进行早期检测和预警，为实施防控策略调整进行检测和效果评估，便于综合评价工作状况。这样可以动态掌握流行病学和实验室病原学检测状况；适时开展早期检测，了解特殊人群中育龄期妇女、孕产妇及婴幼儿HBV传播风险情况；为免疫策略调整和疗效评估研究提供数据；客观、准确、全面地为国家或区域HBsAg流行率和HBV感染率提供依据。所以早期检测是预防关口前移、诊断判定及疗效评价的有效补充措施。

3 早期检测的目的

早期检测是为了实施“早发现、早诊断、早治疗”原则；确定HBV肝炎诊断、疗效评价、预后预测新指标；研究发现HBV新致病机理、突变基因、耐药突变株及乙型肝炎疫苗、药物研发。

4 早期监测的应用

4.1 在预防方面 通过乙肝常规监测数据分析HBV人群流行分布状况，决定防控工作重点。2006年卫生部再次组织开展了全国人群HBV肝炎血清流行病学调查，HBsAg流行率为7.18%，比1992年下降了26.36%[3]，育龄期妇女HBsAg流行率为6.61%，其中20～24岁最高为10.23%[4]。女性在人类繁衍后代中扮演重要角色，而全球每年约有35%～40%的HBV感染是通过母婴传播模式[5-6]。因此，在乙肝防控活动中，要加强育龄期妇女和孕产妇关于乙肝的健康知识教育，规范婚前和首次孕产妇HBV感染检测是防控工作的重点。孕产妇住院分娩率不断提高，县级以上级别医院和大部分乡镇卫生院按要求都在开展HBV感染标志物检测，依据《乙型病毒性肝炎诊断标准》做出合理诊断[2]。

了解HBV人群流行分布状况，发现重点人群，进行重点检测，及早发现育龄期妇女和孕产妇感染及携带HBV程度，进而科学合理地规范全程治疗，早期采取措施，减少母婴传播概率。母婴传播主要发生在围生期，多为分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少胎儿暴露于母血的机会。接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[7]。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[8]，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[9]，新生儿在12 h内接受联合免疫后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[10-11]。

4.2 在临床方面 乙肝孕产妇在不同时期HBV感染血清标志物形式多样，可通过早期不同时段检测HBV相关指标，适时调整治疗方案。传统把HBV-DNA检出阳性作为HBV感染和复制的“金标准”，HBeAg检出阳性表明HBV复制活跃、传染性强[12]，乙肝患者HBeAg转阴是HBV复制减弱、传染性降低、预后良好的指证。随着乙肝防控工作的深入、科学研究技术水平的提高，不断出现新的早期诊断和疗效评价标志物。近年来，国内外研究者将PreS1抗原与HBV的感染、复制和病毒颗粒装配方面具有的生物学功能和免疫活动进行研究，认为其在HBV早期感染过程中具有重要作用，可作为HBV血清学检测指标，来补充乙型肝炎的诊断和疗效评价[13-15]。检测指标结果可以了解HBV感染状况，指导临床治疗方案，以及评价治疗效果。治疗前HBV相关指标的基线检测及治疗过程中的定期检测，可预测疗效和优化治疗[16-17]。这是深入开展乙型肝炎防控工作后期面临的现实需要。

4.3 在科学研究方面 随着人类世界生存环境变得越发复杂，微生物的世界因其生存环境的改变也发生着演变。通过研究发现，HBV侵入肝细胞后，形成的共价闭合环状DNA(cccDNA)半衰期较长，很难从体内清除[18-19]。HBV已发现有A-I 9个基因型[20-21]，我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素(IFN)α治疗效果有关，HBeAg阳性患者对(IFN )α治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型[22-24]。HBV DNA定量检测，可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择、抗病毒疗效的判断及更优免疫保护疫苗的研发。国内外研究显示：PreS1 Ag可以反映HBV在体内的感染、复制状况、评价疗效及愈后，其与HBV DNA的检出率无显著差异，总符合率高于HBeAg与HBV DNA的符合率，在HBeAg标本中可不同程度检出PreS1，检出率与HBV DNA载量正相关[25-33]。PreS1 Ag免疫原性在T细胞反应水平上显著高于HBsAg，包含多种抗原的重组乙型肝炎疫苗比单一HBsAg疫苗免疫后保护作用更好[34-35]。基因检测和耐药突变株检测能准确判断并诊断抗病毒、免疫调节、抗纤维化及中药治疗的适应证[36-38]。通过早期检测和长期动态研究HBV分布及流行状况，利用研究结果对乙型肝炎防控工作效果进行科学评估。

总之，随着乙型肝炎防控工作深入开展，规范乙型肝炎的预防、诊断、治疗工作，尤其在阻断HBV母婴传播防控工作中，早期检测的转化意义重大。HBV早期检测不仅可以尽早发现患者，进而采取切断传播途径和有效保护易感者措施，而且通过研究发现更敏感易操作的新诊断及疗效评价指标，研发预防用疫苗和药物，可以为制定更新预防免疫治疗策略研究提供科学可靠的数据。

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