人工耳蜗植入的神经生理学［耳显微外科2007版(三十八)］

王正敏

人工耳蜗是人体第一个仿生感觉器官。人类耳蜗本质上相当于电声转换器。人工耳蜗就像听毛细胞，接受声能并转换成一系列电脉冲。人工耳蜗不是助听器。助听器只是放大声波，提高对耳的声能投入，而不改变信号特性。

人工耳蜗在对有严重听力障碍的成人和儿童的治疗方面具有重大意义。尽管其效果对某一个体还不能完全预测，但确实有一大批数量可观的人工耳蜗植入者，听力恢复到高水平开放组合言语理解力的程度，使聋残人重返听觉世界。

听觉基础科学研究曾经只局限在纯学术范围，而今日其研究成果的重要性已不言而喻，为众多临床耳科专家所认同，其中人工耳蜗植入可谓是听觉神经生理学和临床耳科实践相结合的范例。人工耳蜗功能紧密地与听觉系统生理互动关联，植入对象选择标准和人工耳蜗临床应用离不开听觉神经生理学的理论原理和方法。此外，某些听觉疾病的症状和体征是听觉神经系统神经可塑性(无可察知的形态学关联的变化)显现所产生的功能变化所致。神经可塑性对神经系统适应外伤和疾病(如卒中)所引起的变化极其重要。但神经可塑性也可引起负面反应，例如疼痛和肌痉挛也是神经可塑性显现的结果。

1960年，Michelson、House-Urban和 Simon等在人体作了系列研究，发现电刺激听神经能产生声音的感知。1961年，House等发明由单电极组成的人工耳蜗，并在1984年获得美国食品及药物管理局(FDA)认可在人体应用。单电极人工耳蜗植入重聋或全聋患者，可提高患者唇读和区别环境声的能力。不过，早期人工耳蜗植入的前景受到来自生理学家和有关专家的高度怀疑，认为这么简单的电信号刺激能替代复杂的耳蜗功能?然而历时40年，时至今日，现代模式人工耳蜗的多通道，仿真声处理和精美工艺的电极阵列替代了早年的单电极人工耳蜗，已能复制正常耳蜗的部分功能。

现代人工耳蜗提供多个电极，沿耳蜗基底膜布列，实现多个不同频率可分隔的电刺激。每一对电极携带有由麦克风受声、经分频处理、对各堆神经纤维执行的电刺激。概括地说，在听域内，用分列仍较宽的频带声音刺激相对应的一群听神经纤维，使之产生同步起激反应。

人对言语的分辨力要求耳蜗具有频率分辨和声强微幅变动编码功能。正常耳蜗提供2种声音频率编码:位置编码和时间编码。与正常耳蜗比较，现代人工耳蜗功能还是相当“粗”的。然而，现代人工耳蜗在人体应用的成功却使怀疑的批评沉默了。不过，现代人工耳蜗的成功应有生理学更深入的解释。本篇将进行讨论，尽管目前这方面的认识还不完善。

1 听觉编码

1.1 耳蜗功能 耳蜗有内毛细胞和外毛细胞，它们的功能是不同的。内毛细胞将基底膜的振动变换为听神经纤维的放电模式;外毛细胞主动参与耳蜗的微调力学和放大基底膜运动。外毛细胞可使耳蜗增加低频声音的选择性，并提高耳蜗灵敏度达50 dB，从而改善在噪声背景下侦知轻柔声音的能力。外毛细胞是否具有转导基底膜运动为神经活动的作用尚未发现。内、外毛细胞共同协作将声音转导为听神经神经纤维的密码。这种转导发生在基底膜频率选择功能按声音频率进行变换和滤波之后。

基底膜上各点对特定频率或特定狭频率带的声音以最大的振幅振动。低频率出现在耳蜗顶回，高频率近耳蜗基回，于是形成铺在基底膜上的音阶。也可以说，基底膜的各点调谐各自的特定频率，基底膜可视为连续的频谱分析器，按频率(或频谱)离析声音。耳蜗毛细胞位居基底膜，毛细胞各集群为听域频谱范围内各频率声音所激动，各内毛细胞调谐各频率，因为听神经纤维按个体支配内毛细胞，听神经纤维也是特定频率调谐。换言之，基底膜的频率选择性反映了各条神经纤维的反应。

1.2 听神经频率选择性 各条听神经频率选择性可以在动物实验中为单根听神经纤维录出，可按声音的频率和强度绘出反应区(或称兴奋区)。界定此区的曲线称调谐曲线。调谐曲线是神经纤维反应阈与纯音频率和强度的函数。反应阈在神经纤维特征频率(CF)的频率为最低，也就是神经纤维调谐的频率。各神经纤维在听域频谱内有各自的特征频率。在反应区范围内，神经纤维对一方的反应可被相邻的第二音所抑制。也可以说，听神经纤维群有旁的镶边在反应区抑制反应区。抑制反应与耳蜗的微力学性质有关，又称为“音-音抑制”，此与突触活动引发的抑制是不同的。

毛细胞传导过程是很快的，足以将基底膜振动的波形转成各听神经纤维放电模式的编码。这样的时间编码上达5 kHz(上限截止频率)在动物实验中已被记录到。因为高频声的时间编码是有限的，故认为时间信息在耳蜗内是衰变的。各种动物的上限截止频率是不同的。猫耳蜗的上限截止频率是2.5 kHz，而豚鼠耳蜗的上限截止频率是1.1 kHz，可见其差异之大。人耳蜗的上限截止频率尚不得而知。

由此可知，听神经纤维是把传入中枢听觉系统声音频率互通2种编码:位置编码和时间编码。位置编码是基底膜按照声音频率将声音离析;时间编码反映基底膜各频率点振动的合成波形。编码意味着各条神经纤维都是与基底膜各小段振动频率锁相。

频率的位置编码是频率识别力位置假设的基础。位置编码以音位组织保存在从听神经纤维和传入神经系统诸核神经元的整个听觉神经系统。音位组织的含意是以特征频率的解剖组成方式。

因为基底膜各点的动作像带通滤波器。此带通滤波器是以特征频率为中心频率，各根神经纤维的时间编码能互通声音带通滤波后的版本信号。这个版本是带通滤波后声音的波形和周期性。进一步说，听神经纤维放电最能反映元音的第一共振峰(语音构形成分)的频率，且与第一共振峰的周期性锁相，从而将第一共振峰的频率以时间编码的形式传入中枢神经系统。神经纤维放电的时间编码与高次共振峰也是谐振，同样以放电模式送出高次共振峰的频率，不过不像第一共振峰突出。

频率时间编码能将声波波形真实复制，可以称作“实物”(或实音)编码，提供了声音性质的全部信息。相对来说，位置编码提供一维的空间信息(以不同的特征频率普及全听频范围)。可以把时间编码和位置编码分别改称实音编码和空间编码。时空2种编码在听觉中枢神经系统各个部分内阵阵离析地对所包含信息进行处理。

1.3 频率识别以时间编码抑或位置编码为主 人工耳蜗能将声音的时间模式编码成听神经纤维的放电模式，但还不足以提供声音频谱的位置表达。以下分析对频率识别来说，时间编码和位置编码谁更重要。

虽然声音频率(或频谱)都可在听神经系统以位置编码和时间编码来表达，但不等于两者对所有形式的频率识别都是必要的。声音识别的编码，历史上是一个纯理论研究课题，而自人工耳蜗问世后，编码问题就变得实际起来，因为人工耳蜗主要释出时间编码声音，其提供位置编码的频率信息受限于可利用通道的数量。这个事实不容忽视。

另外一个事实是，音位组织保持在整个听神经系统及其传入通路和脑皮质所有神经核的各神经元中，它们能专门按所听到的声音调谐。所以频率识别的位置理论比时间理论更被重视。加上时间编码存在于突触传递之中以及时间编码如何在听神经系统起作用的认识不足，时间理论的重要性长期被怀疑。所以人们不免会提出人工耳蜗主要靠其时间编码功能及其数量不足的通道何以能产生声音频率识别的功效呢?以下研究结果给出一定的解释。

在实验技术中，将位置编码和时间编码完全分开来研究它们各自对频率识别的作为还不行。这是因为声音的时间模式和频谱两者调动其一必使另一个变化。但其他实验研究表明，一群神经纤维频率调谐性在声强变动时也发生改变。说明位置编码作为识别声音频率是不够的。心理声学研究表明，移去言语声中的许多频谱性质对言语分辨力影响不大。相比之下，时间编码不受声音强度的限制。在听神经纤维群的神经脉冲之间的最短间隔不受强度变化的影响。当声强增加时，有更多神经纤维与声波锁相，且最短间隔仍不受影响，因其始终等于基底膜振动频率的倒数。所以，时间编码对声音强度而言是很稳定的。

时间编码是否会因突触信号的不稳定而损害在传入通路神经核的时间信息传导?如果存在这种情况，时间编码就难以成为频率识别的基础。从方向性听觉研究可知，通过听觉系统突触传递，时间编码保持高度的精确性。

许多心理声学研究指出人能够发现双耳之间，10 μs的时差，这个事实表明短时间隔必能精确地保存在上橄榄复合体中。在上橄榄复合体，神经元作为重合探测器，解码双耳声到达的时间差。信息传递除了毛细胞突触传递外，至少还涉及两站突触。由上可知听觉时间信息确能在传递中保持高度精确性，不是不稳定的。

为什么时间在突触传递中能保持高度精确性?解释是神经元接受很多突触性输入。神经元具有空间叠加均算性能，就像均算诱发电位信号能消除背景噪声一样。神经元模型实验表明，神经元激发的不稳定性，在接受突触输入愈多时，神经元的输出不稳定性要小于输入。听觉系统时间编码高度精确性还可以在短声(咔哒声)刺激时耳蜗核内记录到。

1.4 基底膜频率选择性的重要性 基底膜频率性以其对复合波频谱成分的离析更有利于声音时间编码。将元音波形直接编成听神经纤维放电模式可能不太实际，但是离析元音频谱可导致一系列波形，使此波形类似阻尼正弦振荡，其频率是该元音共振峰的频率。这一离析就可在分群的神经纤维编成各自的共振峰。离析是通过基底膜许许多多滤波器性能实现的。换言之，一大群带通滤波器工作方式减轻了对元音频率、听神经纤维激发的时间编码的负荷。更简单地说，耳蜗像一台频谱分析器，如同一组带通滤波器离析声音频谱成分，然后将波形转成神经编码。

耳蜗这套滤波器组合可以模仿制成，这就是现代人工耳蜗的基本原理，问题是滤波器的数量太少。那么，要多少个滤波器(通道)才能达到正常耳蜗频谱离析的要求?回答这个问题首先要问正常耳蜗有多少条通道呢?事实上，耳蜗频率分析是连续的，总是有足够的毛细胞(及神经纤维)与元音的共振峰合调。被激起活动的神经纤维群的大小与声音强度和频谱有关，而且激活的神经纤维群放电波形与声波锁相。

1.5 耳蜗其他功能 听神经纤维的兴奋反应区为其两旁的兴奋抑制区所限定。这种抑制对声音识别的意义还不清楚，可能与调谐锐化有关，就好像视觉系统侧抑制有强化对照一样。人工耳蜗还不具备耳蜗抑制功能。

耳蜗具备振幅压缩性，使声音神经编码限制在听觉强度域内。耳蜗压缩性来自外毛细胞运动，对低强度声放大比高强度声大。内毛细胞转导处理也有振幅压缩能力。镫骨肌反射在85 dB HL以上可压缩声音振幅。人工耳蜗通过电学处理，能产生声音振幅压缩性。

1.6 听觉脑干植入 听觉脑干植入(ABI)用于双侧听神经瘤摘除后失去双侧听神经和儿童听神经发育不全。双侧听神经瘤多是多发性神经纤维瘤2型前庭神经鞘膜瘤。

听觉脑干植入电流越过耳蜗和听神经，直接刺激蜗核。听觉脑干植入电极放置在第四脑室侧隐窝，相当于蜗核腹、背面。电极理想排列的阵势(极阵)应指向蜗核腹面(腹蜗核)。然而，要在脑干表面达到如此精确的电极布阵实际上是比较困难的。现今采用术中听觉诱发电位监控可校正电极极阵的位置。但是仍不易肯定极阵分布是否在最佳位置上。按理说，电极排列阵式应与蜗核地形构造一致，可是人类蜗核的地形结构特征还未被充分认识，可能还存在个体差异。在正常情况时，每条神经纤维连接蜗核核团的3个核，实行平行信息处理。但是，听觉脑干植入仅刺激蜗核核团其中一个核，还不能实行平行信息处理。所以听觉脑干植入还有许多研究要做。不过其初步效果还是令人鼓舞的。

2 听觉神经可塑性

2.1 人工耳蜗植入患者的神经可塑性 人工耳蜗植入和听觉脑干植入仅仅是耳蜗功能的仿真，它们与正常耳蜗释出的听神经活动还存在差别。中枢听觉神经系统具有神经可塑性，适应不正常耳蜗输入的能力。脑神经可塑性是脑神经中枢内部通过轴突抽芽和突触功效调整进行重排和改编的结果。

神经可塑性是潜意识学习的方式。脑可塑性在童年时可塑力度最大。由此强调人工耳蜗应在童年早期植入。新近研究发现成人还有相当大的能力去“适应”人工耳蜗植入后的新状态。这可从语后聋成人人工耳蜗植入的效果证明。神经可塑性在人工耳蜗植入获得和学习高阶言语识别方面扮演重要角色，这与成人语后聋脑适应本质上是2种不同的过程。只有可塑完毕的听觉中枢神经系统才能发挥适应能力，所以还是要充分强调“童年早植”的原则。

2.2 听觉神经系统疾病的脑可塑性 听觉神经系统疾病的症状和体征反映中枢听觉神经的神经传导和突触功效变化。听觉神经功能变化除可导致听力损失外，更明显的是言语识别障碍。外周神经纤维和感觉上皮破坏可产生听神经核损害，出现更复杂的临床表现。

听觉神经系统功能改变足以产生临床症状，不一定同时要有可被察觉的形态学变化。听觉神经系统功能改变本质上是神经可塑活动，即神经可塑性。神经可塑性是突触功效变化、轴突新抽芽和神经连接中断改变神经编程的结果。神经可塑性与耳鸣、听觉过敏和强声恐怖以及噪声聋和老年聋均有关系。例如老年聋的可塑活动可由听觉传入剥夺引起。老年聋不能只归咎于耳蜗听毛细胞缺失造成的耳蜗功能失常，实际上是耳蜗功能失常和听觉可塑活动低落两者结合的结果。

2.2.1 神经可塑性的神经解剖学和神经生理学基础

听觉传入神经系统有两个部分组成:标准传入通路和非标准传入通路。

标准传入通路第一个核是蜗核。蜗核相关的神经纤维信息传递都用突触传递接替。蜗核核团有前腹蜗核(AVCN)、后腹蜗核(PVCN)和背蜗核(DCN)组成。听神经传入纤维分叉分别终于此三核。三个核通过三听纹和外侧丘系与四叠体连接。部分听纹纤维与上橄榄核形成突触，部分外侧丘系纤维以突触接触外侧丘系背核和腹核。所有外侧丘系纤维与四叠体中央核形成突触。外侧丘系纤维放射至内侧膝状体腹侧部分，再由内侧膝状体腹侧部分放射至初级听觉皮质。

非标准传入通路是标准通路的副通路(或称修饰通路)，它接受四叠体中央核、四叠体外侧核和四叠体背皮质的传入纤维。交叉四叠体和四叠体背皮质有纤维连接到内侧膝状体。这类纤维放射至副皮质和边缘系统结构杏仁核(与恐惧感情反应有关)及运动系统以及上丘核。标准通路接受来自耳蜗的传入冲动，而非标准通路除接受部分耳蜗冲动外，还接受躯体感觉和其他感觉系统的传入冲动。此外，还发现背柱神经元和三叉神经元连接到蜗核的证据。

非标准听觉神经通路在种系发生史上比标准通路古老，从非标准神经通路神经元录取到的电反应比标准通路谐调要宽，并在中脑水平，来自躯体感觉系统的冲动可起抑制和兴奋作用。

2.2.2 可塑性与听觉神经系统疾病的关系 听觉神经系统功能失常可为肿瘤、感染、出血、卒中和神经可塑性功能性改变引起。尤其是神经可塑性有催化听觉神经系统功能失常的作用。听觉传入剥夺可强有力地催化神经可塑活动。动物实验已经证明传入剥夺可引起听觉过敏，并改变时间综合。

神经可塑性可构成多种临床表现，如慢性神经痛、运动性疾病(如面肌联动和面肌痉挛)和听觉异常(如耳鸣、听觉过敏和强声恐怖)。

耳鸣常同时存在耳蜗性听力损失。由耳蜗病变和听神经瘤、听神经血管压迫引起的听觉传入剥夺可催化神经可塑性，引起自发性神经活动，好像感知声音似的。

老年性耳鸣可能与γ-氨基丁酸生成不足有关。γ-氨基丁酸可作为抑制性神经递质用于耳鸣。而γ-氨基丁酸的受体拮抗剂苯二氮艹卓类药物(如氯氮艹卓、地西泮、硝西泮等)可减轻耳鸣。听觉过敏和强声恐怖常伴有耳鸣，可能与非标准听觉系统介导有关。非标准听觉系统中的丘脑听神经核的皮质下至边缘结构杏仁核的连接可解释为何强声恐怖情感反应者会伴有耳鸣。

非标准系统还接受躯体感觉系统来的传入，也可用来解释耳鸣患者在眼运动或颈肌收缩时出现耳鸣的变化，或用毛巾擦背部皮肤听到另外一种声音等的现象。

耳鸣与一些神经病痛颇有相似之处。例如异常性疼痛是感觉信息改道传送和正常休眠突触开放所致、这类似听觉过敏者常有耳鸣。

非标准听觉通路如何在耳鸣患者中启动的机制仍不清楚，但有可能是:标准听觉通路系统与非标准听觉通路系统的连接在正常时休眠，而在脑可塑活动发生后被唤醒。

噪声引起听力损失可出现蜗核形态学改变。有过中等强度噪声接触的毛细胞，对更强噪声的耐受性会增强，再次接触噪声所造成的听毛细胞损害会小些。这可能与听神经传出系统橄榄耳蜗束历经中等强度噪声后，调控外毛细胞活动能力增强所起的保护作用有关。

(未完待续)