血液透析装置上市后风险分析方法构建探讨

徐红蕾，彭晓龙，田小俊，王培连

国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心，广州市，510663

血液透析装置上市后风险分析方法构建探讨

【作 者】徐红蕾，彭晓龙，田小俊，王培连

国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心，广州市，510663

该文从政府监管的角度出发，探讨构建血液透析装置上市后风险分析方法。通过对国内血液透析装置使用现状提出可操作性的上市后风险识别和上市后风险估计研究方法，为监管部门开展血液透析装置风险管理工作提供技术指导，也为生产企业开展产品上市后风险评价提供参考。

血液透析装置；上市后；风险分析；风险识别；风险估计

0 引言

血液透析装置主要用于治疗各种原因引起的急、慢性肾功能衰竭及部分中毒性疾病等。随着血液透析疗法的临床应用日益广泛，有关血液透析装置的可疑医疗器械不良事件报告数量也逐渐增多。

国家食品药品监督管理局发布的2011年第1期医疗器械不良事件信息通报，提醒医务人员及使用者警惕血液透析装置的使用风险[1]。国家药品不良反应中心2002年至2010年共收到有关血液透析装置的可疑医疗器械不良事件报告487份，主要涉及透析器、透析管路、透析粉、透析液、透析复用机、透析水处理系统等七个产品，可疑不良事件主要表现为器械故障和患者损害。其中，表现为器械故障的有313份，占64.27%，如透析机故障报警失灵、透析器破膜、透析管路漏气等；表现为患者损害的有174份，占35.73%，如病人出现痉挛、抽搐、手足麻木，个别发生呼吸心跳骤停等。这些数据提示我们应注意血液透析装置的安全问题。

1 开展血液透析装置上市后风险分析的意义

由于YY/T 0316-2008标准属于非强制性标准，目前国内包括血液透析装置在内的大多数医疗器械尚未在实质上开展风险管理活动，仅仅表现为在产品注册时由企业提供一份流于形式的风险管理报告[2]。医疗器械的风险管理活动不能有效实施，除了法规不完善、不能引起各相关方的重视，一个重要原因在于缺乏针对各类医疗器械的具体风险评价技术手段。风险分析是风险评价的前提[3]，也是整个风险管理活动的基础和难点，开展系统、准确的风险分析对于风险管理活动的有效实施至关重要。

由于血液透析装置与人体相互作用的复杂性，上市前风险分析存在较多局限性——器械潜在危害预测不全面、患者损害和器械故障的发生概率估算不准确、长期开展透析治疗的并发症不明确。并且在临床上，不合理用械的现象客观存在，因此，对血液透析装置开展科学的上市后风险分析极为重要。

2 血液透析装置上市后风险分析的内容

风险分析包括风险识别和风险估计[3]，风险识别是风险估计的前提，血液透析装置的上市后风险分析可分为这两个模块进行研究。

风险识别是通过对风险信息的收集和对风险信号的识别，发现产品对公众健康的潜在危害。血液透析装置上市后风险识别主要通过对该产品的不良反应事件报告和临床资料等产品上市后使用信息进行搜集，从中发现风险信号、分析风险来源。

风险估计是通过对危害的发生概率和严重程度赋值，判定产品每个潜在危害的风险等级。血液透析装置上市后风险估计主要针对不良反应事件等风险信息源中已识别的患者损害和器械故障判定风险等级。

3 血液透析装置上市后风险的识别

医疗器械上市后风险识别和上市前风险识别有所不同。上市前风险识别偏重于在产品的策划和设计开发过程中，主要通过对产品本身的预期用途、合理可预见误用以及与安全有关的特征进行判定，发现和预见产品的潜在危害。而上市后风险识别则是在产品投入市场使用后，通过搜集与安全性有关的产品使用信息，分析产品的潜在危害，主要与大量正确、有效的风险信息（例如不良反应报告）的收集以及风险信号的识别有关[4]。

3.1 风险信息源

用于风险识别的信息源有很多种（表1），这些信息源从不同的角度获取了有关医疗器械上市后的风险信息，其中，最主要的风险信息数据来自于医疗器械不良事件报告系统、事故报告数据库以及药监系统对企业的检查信息[4]。在对产品进行上市后风险识别时，应尽可能采用多种类的信息源，以增强风险信号的显著性和确定性。

表1 用于医疗器械上市后风险识别的信息源Tab.1 Information sources for post market risk identifcation of medical device

3.2 血液透析装置已识别的风险

根据表现形式来分，血液透析装置在使用过程中产生的风险可以分为两类：患者损害和器械故障。前者表现为对患者身体造成的直接伤害，广义上讲，包括在透析过程中出现的各种不良反应症状，以及在透析后出现的慢性症状；后者则是血液透析装置发生故障而不能正常工作的状态，虽然不会对患者造成明显的伤害，但通常会导致治疗中止或提前结束，而延误治疗，浪费医疗资源，并往往对患者身心造成不良影响。国家药监总局通报的不良事件信息已提供了一些关于血液透析装置的常见风险（表2）[1]，可供开展血液透析装置上市后风险识别活动提供参考。

表2 已通报的血液透析装置常见风险Tab.2 Reported common risks of hemodialysis device

根据血液透析装置的结构，机器故障通常分为透析机、透析器、透析管路和透析液4个模块进行研究，以便于从零部件的水平上分析整机故障形成的原因。血液透析装置在使用中导致的患者损害则可根据导致这些症状出现的综合征类型进行细分，从而便于进一步分析损害发生的原因。

血液透析产生的并发症根据其表现形式，可分为血液透析即刻并发症和血液透析远期并发症(表3)[5]。血液透析即刻并发症是指在透析过程中或透析结束后数小时内发生的与透析治疗本身有关的并发症，例如低血压、心率失常、失衡综合征等，其发生快、病情重，需立即治疗，并往往导致透析中止。血液透析远期并发症，是维持性透析患者在透析数年后相继出现的，例如高血压、脂质代谢紊乱、透析相关性淀粉样变等，其起病缓慢，但病情重、危害大，这类患者在透析过程中通常不会出现明显的症状。这两类并发症的致病机理是有较多区别的，因此，在对血液透析装置的使用风险进行深层次分析，特别是寻找导致症状出现的原因、推导更底层的危害、估算损害发生概率时，有必要对两者进行区分。

表3 血液透析即刻并发症和远期并发症Tab.3 Immediate complications and long-term complications of hemodialysis

值得提醒的是，表2中列举的患者损害，大多是由于血液透析即刻并发症引起的，并且这些症状全部都可以由即刻并发症表现出来，但有时仍有必要考虑远期并发症的影响。因为在少数带有心血管系统疾病的远期并发症患者中，透析过程中也会经常出现痉挛、恶心、胸闷等与即刻并发症类似的不良反应，在风险识别过程中应加以区分。笔者认为，在初步开展血液透析装置上市后风险评价时，为提高可操作性，对于患者损害这一类风险可以只针对即刻并发症进行研究。但由于血液透析远期并发症危害巨大，为全面评价血液透析装置的安全性，在今后对使用血液透析装置的远期风险开展评价仍是具有重大价值的。虽然医疗器械不良反应报告系统、事故报告数据库等许多风险信息源可提供的远期并发症相关信息较少，我们仍可通过搜集相关病例的临床资料等其他途径来收集风险信号以分析长期使用血液透析装置的安全风险。上述已识别的危害为我们系统性地开展更详尽的风险识别活动提供了重要的分析基础。因为对于每一个危害，既有它可能造成的损害或是进一步的危害，也存在造成这个危害的底一层的危害（例如器械故障通常可进一步发展为患者损害，同时一个器械故障又可追溯到一个或多个零部件故障），我们可以从上述已识别的风险出发，来寻找更多的未知风险。

3.3 风险识别的方法

标准YY/T 0316-2008中列明了一些可用于医疗器械风险分析的方法技术，包括初步危害分析(PHA)、故障树(FTA)、失效模式和效应分析(FMEA)以及危害和可运行性研究(HAZOP)等[3]，这些风险分析技术可单独或结合地用于血液透析装置的上市后风险识别。

由于上市后风险分析的研究出发点来自于各种已发现的器械潜在危害和已确定的器械对患者造成的损害，因此，在这几种方法中，故障树(FTA)是上市后风险分析的首选方法。FTA是一种演绎的研究方法，从顶事件开始，判定产生不希望后果的下一个较低功能系统层次的可能原因或故障模式，接下来逐步识别再下一层次的系统，一直达到所希望的系统层次。其结果以故障模式树的形式绘制成图，树中判定的故障模式可以是导致不希望事件发生的与硬件失效、人为错误或任何其它相关事件有关的事件。因此，FTA对于从各类风险信息源中分析血液透析装置的故障模式非常有效，并且由于上市后风险分析主要通过直接从各类风险信息源搜集风险信息以开展研究，FTA还能较好地运用于上市后风险估计中的概率计算。

在开展血液透析装置上市后风险识别时，可将患者在不良反应中的症状作为“顶事件”，导致这些症状出现的综合征作为下一层的原因，器械故障（包括透析机、透析器、透析液）、器械不恰当使用（例如参数设置不当、消毒不充分）、患者自身的身体状况（例如其他基础疾病）作为再下一层的原因，将导致器械故障的零部件故障、环境因素等作为更下一层的原因。考虑到一个综合征通常有多个症状，在实际分析中，可简化树的结构，将综合征这一层作为“顶事件”，这样一个三层的故障树已经可以例举血液透析装置大部分的故障模式和损害发生机制了。

其他分析方法如失效模式和效应分析（FMEA）和危害和可运行性研究（HAZOP）则属于典型的归纳型分析方法。FMEA 是一种系统地判定和评价单一故障模式后果的技术，HAZOP则是研究因为偏离设计或运行目的而产生的危害等不利影响的一种技术。这两种方法都是采用的一种“自底向上”的分析模式，针对具体的故障，分析它们最后可能会对患者、使用者或环境造成的各种后果。在用FMEA和HAZOP开展血液透析装置上市后风险识别时，可以将设备分为透析机、透析管路、中空纤维膜、透析液等几个部件，将基本的故障模式分为电气安全和功能安全两个模块进行研究[6-7]，从较低系统层次的故障开始分析，确保危害分析的全面性。FMEA、HAZOP等方法可以与FTA结合起来，针对不同的危害类型采用不同的分析方法，从而扩宽风险识别的范围，提高对未知风险的识别能力。

4 血液透析装置上市后风险的估计

对风险进行估计，通常情况下损害严重程度采用定性描述，损害发生概率也可采用定性或半定量描述，但在有充分数据时应尽可能采用定量描述。表4列举了一些可用于医疗器械风险估计的研究方法及手段，用以估计概率和判定严重程度。

表4 常见医疗器械风险估计方法Tab.4 Common risk estimation methods for medical device

4.1 损害严重程度的判定

上述方法可以单独或联合地运用于血液透析装置的上市后风险估计。由于血液透析相关并发症复杂，器械与人体的相互作用涉及知识面较广，在对血液透析装置故障及损害的严重程度进行判定时，采用德尔菲法（Delphi法）是一种较可靠的研究方法，尤其适合在缺乏足够统计数据的情况下进行分析[8]。

在采用Delphi法开展研究时，选择参与调查的专家应包括临床医生、研发工程师、高校教授以及监管部门检测人员等参与血液透析装置研发、生产和使用各个环节的技术人员，专业涉及临床医学、免疫学、材料科学、电子技术等多个领域。在进行具体研究时，可将血液透析装置的各类机器故障和患者损害列为一个个的指标，采用标准YY/T 0316-2008推荐的5分级，将这些指标的严重程度设定5个级别（灾难性的、危重的、严重、轻度和可忽略）给予专家评价（指标的发生概率也可一并给予专家评价，从而通过此方法一次完成对血液透析装置上市后风险的定性分析）。考虑到医疗器械的上市后评价工作目前仍处在探索阶段，为提高可操作性，血液透析装置上市后风险估计研究的指标应以已发现的患者损害和器械故障为主，而非针对由头脑风暴等风险识别方法预测的所有潜在风险开展全面的分析。

在制作调查表时，有必要把专家对这些指标的熟悉程度进行分级，用以权衡专家意见的可靠性。通过开展至少两轮的专家测评，在每轮新的调查中根据上一轮的结果改进调查表，补充专家意见分歧较大或熟悉程度较低指标的解释说明，提高专家结论的一致性和确定性。

4.2 损害发生概率的估算

直接统计血液透析装置不良反应数据是计算损害发生概率最直接最可靠的办法，能实现对损害发生概率的定量估算。但由于目前我国医疗器械的风险评价活动处在起步阶段，企业、医院及政府开展医疗器械风险管理的意识不足，通过不良事件上报、用户投诉等渠道收集到的有关血液透析装置的不良使用信息比实际发生的不良使用案例要小得多，一些罕见的或是不太严重的危害可能未见报道，仅依靠现有的风险信息源对损害发生概率进行定量分析仍过于理想。对血液透析装置在各个医院的使用情况开展流行病学调查能获得具有统计学意义的风险数据，可用于概率的定量估算和严重程度的判定，以及未知风险的识别，如条件允许，开展大范围、深入的流行病学调查是非常有价值的。

专家意见法对于损害发生概率的估计也是可行的研究方法。考虑到血液透析装置的使用风险涉及到较多人为及环境因素（如血透机维护不当，治疗时间较长易遭遇停电），这些因素难以定量描述，由于一个较好的定性描述往往比不准确的定量描述要更合适，Delphi法这类定性和半定量分析方法也是概率估计较合适的方式。

数据挖掘（data mining）是一种从大量数据中挖掘未知、有价值的模式或规律等知识的复杂过程，通过对完整规范的大型数据库（例如WHO Uppsala Monitoring Centre database，US FDA MDR database等）进行数据挖掘以获取有效的信息，这种方法可以与表4中列举的多种方法有效结合，以寻找到更多、更系统的风险数据开展概率估计。

5 讨论

血液透析装置上市后风险分析的深入研究目前受许多客观条件所限制，最主要的限制因素来自于风险信息源的不完善[4]，表现在：1) 不良事件报告数量远少于应报告的数量；2) 很大一部分不良事件报告仅仅提供一些粗略的信息，导致难以评价危害的性质、程度和发生概率。因此，现阶段开展血液透析装置上市后风险评价工作，首要任务是加强不同部门、机构间风险信息的交流和共享；在此基础上，探索建立有效的数据挖掘技术和风险信息处理技术，才能切实提高血液透析装置上市后风险的识别和分析能力。

本文从市场监管的角度出发，针对血液透析装置上市后风险分析方法的构建提出了一些可操作性的建议，供研究者参考用于开展血液透析装置上市后风险分析及风险评价。通过开展上市后风险分析，统计血液透析装置在使用中已发生的器械故障和患者不良反应，找出影响产品使用安全性的主要问题和隐患，分析在临床实践中这些风险的危害程度和发生概率。从而为构建血液透析装置风险评价体系，完善政府有关部门对血液透析装置的准入门槛设置和上市后监管提供技术支撑；也为生产企业开展产品上市后风险评价和风险控制措施，预防或降低产品使用中的风险，提高血液透析装置安全性提供技术指南。

[1] 国家药品不良反应中心. 警惕血液透析装置的使用风险[EB/OL]. [2010-12-23]. http://www.cdr.gov.cn/.html.

[2] 张素敏, 张亮. 国内外医疗器械风险管理现状分析[J].中国医疗器械杂志, 2010, 34(6): 442-447.

[3] 国家食品药品监督管理局. YY/T0316-2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].

[4] 文强, 余永强, 潘蕾, 等. 浅析美国医疗器械上市后风险管理模式及对我国的启示[J]. 药物警戒, 2008, 5(1): 28-32.

[5] 文艳秋. 实用血液净化护理培训教程[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2010.

[6] 王培连. 血液透析装置的安全防护[J].中国医疗器械信息, 2007, 13(10): 46-48.

[7] 陈宇恩. 医用电气设备的安全防护[M]. 广州: 羊城晚报出版社，2011.

[8] 任虹莉, 李青. 应用Delphi法建立药品上市后风险评价指标体系[J]. 药物流行病学杂志, 2011(4): 177-180.

Discussion on the Building of Post Market Risk Analysis Method in Hemodialysis Device

【Writers】Xu Honglei, Peng Xiaolong, Tian Xiaojun, Wang Peilian
Guangzhou Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Center of State Food and Drug Administration, Guangzhou, 510663

hemodialysis device, post market, risk analysis, risk identifcation, risk estimation

R459.5

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.05.016

1671-7104(2014)05-0371-04

2014-03-03

广东省教育部科技部产学研结合项目(2011A091000038)

徐红蕾，E-mail: xhl-88@163.com

彭晓龙，E-mail: 57470871@qq.com

【 Abstract 】This paper discussed the building of post market risk analysis method in hemodialysis device from the point of government supervision. By proposing practical research methods for post market risk identifcation and estimation on hemodialysis device, providing technical guidance for government to put risk management of hemodialysis device into effect, and offering reference for enterprises to carry out post market risk evaluation on their products as well.