NSAIDs及选择性COX－2抑制剂对骨、肌腱、韧带愈合影响的研究进展

江小成 鲁谊 姜春岩

NSAIDs及选择性COX－2抑制剂对骨、肌腱、韧带愈合影响的研究进展

江小成 鲁谊 姜春岩

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）可通过降低环氧合酶活性抑制前列腺素（prostaglandin，PGs）的合成，从而降低组织的炎症反应程度，并减轻患者的疼痛反应。其中，环氧合酶是催化花生四烯酸转换为PGs和相关化合物的限速酶。目前已知的环氧合酶有3种：COX－1、COX－2、COX－3。其中，COX－1属于“管家基因”，可在全身大部分组织中持续表达，调节生理性PGs的合成；COX－2是“诱导型基因”，在人体大部分组织中为诱导性表达，常在炎症、创伤及疼痛情况下由促炎性因子诱导表达；而COX－3则是近年在狗和大鼠实验中发现，可能与吲哚美辛诱导的低温麻醉及痛觉缺失有关的一种COX的新亚型［1－2］。

传统的NSAIDs如阿司匹林、吲哚美辛等对COX－1和COX－2无选择性，可引起多种副作用。最常见的是胃肠道系统并发症，如胃肠道出血和穿孔，严重时可致命，仅在1997年，美国就有16 500人死于NSAIDs相关性消化道出血［3］。1999年，塞来昔布和罗非昔布作为第一种选择性COX－2抑制剂广泛应用于临床，并在镇痛的同时可消除由抑制COX－1而产生的胃肠功能副反应，所以目前被广泛的应用于肌肉骨骼系统疾病中。然而，近些年有研究认为这些药物可能会通过抑制PGs的产生从而影响骨、韧带、肌腱的正常愈合过程。并有大量相关动物实验对其展开了研究。而本文将对NSAIDs及选择性COX－2抑制剂对骨骼系统产生的影响展开综述。

一、PGs在骨代谢中的作用

骨骼是一类代谢活跃的器官，目前已经有多个研究证实PGs可以用来调节成骨细胞及破骨细胞在正常骨代谢和骨愈合过程中的功能［4－6］。例如，在一项大鼠股骨的体外培养实验中，Sun等［7］发现，PGs的合成和浓度的变化与骨小梁再生的数量及骨愈合速度呈正相关。而成骨细胞产生的PGs绝大部分为PGE2，并作用于人体内4种受体亚型（EP1R，EP3R，EP2R，EP4R），其中后两种亚型已被证实在大鼠骨组织及成骨细胞中，主要发挥着骨形成及骨吸收的作用［814］。而Jee等［9］于1997年发现，PGE2可增加骨－骨之间的连接强度并且能诱导非板层骨的形成。此外，在一些研究中已被证实，对于婴幼儿及某些动物，规范化使用PGE2可刺激骨形成及增加骨量［15－18］。而 Keller等［19］发现，在向兔体内注射PGE2时，可导致兔骨骼、骨髓及下肢肌肉的血流量增加。此外，他还发现，PGE2可对愈合组织产生剂量依赖性的刺激［20］。同时，Norrdin等［21－22］在对狗的2项研究中发现，规范化使用PGE2可增加狗损伤肋骨愈合骨面的矿化面积、骨膜内的骨形成速率、及皮质骨骨内膜的重吸收速率，从而增快整个骨骼重塑的速度。

此外，Raisz等［23］发现PGs还可介导由力学刺激引起的骨骼重塑反应。并且Sakuma等［24］在小鼠成骨细胞试验中还证实，PGs可在骨代谢反应中刺激cAMP的产生同时诱导 COX－2的生成。而 Mungo和 Plotquin等［25－26］发现，在骨骼的病理条件下，如慢性骨髓炎、骨样骨瘤等，也可发现病变组织内有大量PGE2的生成，这可能与成骨细胞和破骨细胞的活性增加有关。

由此可见，有大量的证据表明，PGs在骨代谢中起着重要的作用。

二、NSAIDs对骨折愈合的影响

目前，关于NSAIDs对骨折愈合的影响，研究结果不尽相同。Bo等［27］第一次在大鼠股骨实验中测试了吲哚美辛对骨折愈合的影响。实验结果表明，骨折愈合过程中使用吲哚美辛可导致骨折延迟愈合，并且会伴发持续性骨折血肿，股骨断端的成角增加以及生物力学属性的减少等。但值得注意的是，吲哚美辛同时增加骨折愈合组织内胶原蛋白的含量；而与此结果相反，Huo等［28］发现，在使用布洛芬治疗大鼠股骨骨折时，药物对骨折的愈合过程并无明显影响；而在另一项研究中，Altman等［29］发现，在大鼠股骨骨折愈合期给予布洛芬或吲哚美辛时，布洛芬和吲哚美辛均会对愈合过程造成损害。所以，对于NSAIDs可对骨愈合产生的影响仍然存在争论。

三、选择性COX－2抑制剂对骨折愈合的影响

随着90年代塞来昔布和罗非昔布的面世，关于选择性COX－2抑制剂的实验得以展开。Simon等［1］在对大鼠股骨骨折进行的一项实验中发现，使用罗非昔布的成年雄性大鼠，在对其进行骨折愈合组织的组织学评估、放射学观察以及扭转力学性能试验后。结果显示，罗非昔布对骨折的愈合可产生损害；而在同一个实验中，他们还发现，骨折大鼠在使用塞来昔布或吲哚美辛后，在组织学及影像学评估中可导致骨折愈合过程受损，但愈合骨组织的力学性能与空白对照组相比并没有明显的差异。而为了证实COX－2对正常骨折愈合过程中的必要性，Simon对COX－1和COX－2基因敲除小鼠分别进行了一项股骨骨折愈合实验，并对小鼠的骨愈合组织进行了组织学及影像学评估［1］。结果显示对于COX－1基因敲除小鼠，其骨折愈合过程未受基因因素影响，而对于COX－2基因敲除小鼠，其骨折愈合过程相比于正常小鼠则严重受损。结果显示出COX－2在正常骨折愈合过程中发挥了重要作用。

还有一些研究认为，选择性COX－2抑制剂仅仅会延迟骨愈合过程，并不会完全抑制骨愈合。Altman等［29］在一项大鼠股骨骨折愈合实验中对吲哚美辛及塞来昔布进行了研究。结果显示，吲哚美辛可延迟骨愈合过程，而塞来昔布仅导致术后第4周和第8周时愈合骨组织组织学变化，而在术后第12周，塞来昔布组实验大鼠与对照组大鼠的骨折愈合过程并无显著性差异。而在另一项研究中，Bergenstock等［30］给予股骨骨折后大鼠口服酮咯酸或帕瑞昔布治疗。结果显示，口服酮咯酸的大鼠在骨折后第3周和第5周时的骨骼力学属性（剪切力）显著降低，而口服帕瑞昔布组大鼠仅在高剂量亚组内第3周时导致力学属性（剪切力）的下降，而第5周时可导致结构属性（最终强度）的下降。

目前，关于COX－2抑制剂损害骨折愈合的机制尚不清楚。一种解释认为，NSAIDs的镇痛效果作用于动物时，可能会使得动物在愈合过程中过早使用患肢，从而导致再次受伤或者骨折不愈合。而Bergenstock等［30］为了证明此假说进行了一项实验，在该实验中，作者分别于骨折后前10d对大鼠分别使用塞来昔布以及对乙酰氨基酚，并于骨折后第8周通过影像学测量及扭转力机械实验对骨骼愈合情况进行评估。结果显示，塞来昔布可显著损害骨愈合效果，而对乙酰氨基酚则没有。而这实验结果也表明镇痛效果并不是塞来昔布或NSAIDs治疗骨折时导致骨折愈合受损的主要原因。另一种观点认为，选择性COX－2抑制剂可明显降低COX－2依赖性PGs水平，从而降低骨折部位的炎症反应，但这也可能减轻细胞内信号传导，从而对骨折愈合有所影响，并且PGs能够促进愈合组织内的血管生成，而这无疑也可能是选择性COX－2抑制剂损害骨折愈合过程的一部分原因。而Mumaghan等［31］在研究大鼠骨折时发现，在使用罗非昔布治疗大鼠骨折时（5mg·kg－1·d－1），大鼠骨折区域内的血流量明显减少，且大鼠的骨骼愈合过程受到损害。间接的证明了这种观点。但目前关于COX－2抑制剂对骨愈合的的影响仍然存在争论。

四、人体内NSAIDs治疗对骨折的影响

目前关于NSAIDs对人体内骨折愈合影响的研究较少。Adolphson等［32］发现，在21例使用吡罗昔康治疗的Colles骨折患者中，有6例最终骨骼不愈合。与之相对应的是，在对照组中未使用吡罗昔康的21例Colles骨折患者中，并没有出现骨骼不愈合的情况。此外，Giannoudis等［33］对32例股骨骨折不愈合及67例股骨骨折愈合患者进行了一项多因素分析研究。结果表明，骨折不愈合发生率与NSAIDs的使用呈显著性正相关，在32例骨折不愈合的患者中有20例患者曾使用NSAIDs，而在67例股骨骨折愈合的患者中，仅有9例曾使用NSAIDs。此外，Burd等［34］在一项前瞻性研究中发现，使用吲哚美辛组患者，有29%的患者最后出现骨折不愈合，而未使用吲哚美辛组患者中，骨折不愈合比例仅占7%，这也能间接证明NSAIDs的使用可能会损害人体内骨折愈合过程。

五、NSAIDs对韧带和肌腱愈合的影响

对于NSAIDs对肌腱或者韧带愈合的影响，目前相关性的动物实验结果存在较大差异。Dahners等［35］曾对膝关节内侧副韧带损伤的大鼠使用NSAIDs，并在损伤后的第14天对大鼠进行韧带愈合的评估。结果显示：吡罗昔康治疗能够明显增加膝关节内侧副韧带愈合后的生物力学强度［35］，而与此相反，使用塞来昔布治疗时则会明显影响韧带的愈合［36］。而 对 于 使 用 罗 非 昔 布、SC－560（COX－1 选 择 性NSAID）、萘普生及对乙酰氨基酚治疗的韧带，愈合效果则与空白对照组大鼠无明显差异［37－38］。而在另一项研究中，Warden等［39］也评估了塞来昔布对大鼠膝关节内侧副韧带愈合的影响。结果显示：在伤后第2周，塞来昔布治疗组大鼠愈合的韧带的生物力学性能有明显降低，而在伤后第4周及伤后第12周时，生物力学性能的无显著性差异。与之相反，Forslund等［40］在大鼠跟腱愈合实验中发现，吲哚美辛及塞来昔布的治疗可减少大鼠愈合肌腱的横截面积，但能增加肌腱的抗拉力负荷。而Yuan等［41］也通过实验证明了这一结论。综上所述，目前对于NSAIDs对肌腱或者韧带愈合的影响仍然存在争议。

六、选择性COX－2抑制剂对韧带及肌腱愈合的影响

选择性COX－2抑制剂还没有在韧带和腱愈合模型得到广泛的评价，Marsolais等［42］在一项大鼠跟腱离断模型中发现，帕瑞昔布在肌腱修复术后早期（1～5d）会对愈合过程产生不利的影响，但会改善术后中晚期（6～14d）肌腱重塑的状况。而吲哚美辛和塞来昔布可促进大鼠跟腱离断后的修复［43］。而在另一项研究中，Elder等［36］发现，对于修复术后前6d使用塞来昔布的实验组大鼠，其在术后14d的失效负荷比对照组大鼠小32%。在相同的模型的实验中，SC－560（相对选择性COX－1抑制剂）则对愈合韧带的失效负荷没有影响［37，43］。近年来，有部分研究结果显示，塞来昔布和其他Elder可能会损害肌腱－骨愈合。Ferry等［44］在一项大鼠模型研究中发现，在肩袖撕裂愈合过程中使用塞来昔布或吲哚美辛会显著抑制肩袖修复效果，并会降低愈合肌腱的最大失效负荷。而Ferry等［44］发现，塞来昔布、伐地考昔、并吡罗昔康会对术后第14天肌腱－骨的愈合产生损害。这些实验结果表明，腱－骨愈合与简单的肌腱或韧带撕裂伤相比，在治疗时可能更容易受到NSAIDs的抑制。

此外，还有一种观点认为，Elder在肌腱修复时，可通过减少肌腱与腱鞘之间的黏连而有益于肌腱的愈合。Kulick等［45］在研究灵长类动物中布洛芬在治疗中对部分撕裂的肌腱愈合的影响的实验中发现，布洛芬治疗组中肌腱与腱鞘间滑动所需的力与对照组相比有明显的下降。表明Elder可减少损伤引起的炎症反应，并减轻黏连，能尽早恢复关节的流动性。

七、讨论

临床前模型已经表明，NSAIDs和选择性COX－2抑制剂可能会损害骨骼、肌腱、韧带的愈合。然而，对于多种不同物种的研究分析，实验结果存在广泛的差异性，且药物的作用机制还是存在着争议，可能与其能降低PGE2的表达或者直接降低成骨细胞的增值能力有关。

目前可用的临床前动物实验数据与人体内药物产生作用之间关系是未知的，原因：（1）目前对于非选择性NSAIDs或选择性COX－2抑制剂对骨愈合产生的影响，并无相关的大样本、随机、对照临床实验报告；（2）关于非选择性NSAIDs或选择性COX－2抑制剂对于骨、肌腱及韧带的长期愈合效果，临床前动物实验结果并不一致；（3）种内和种间对药物的剂量及灵敏度存在差异；（4）对于全身及受伤区域内影响骨、肌腱及韧带的愈合其他因素存在不确定性；（5）对于基本条件（年龄、骨转换率、疾病因素）对骨愈合的影响目前尚不确定；（6）目前在实验动物模型及临床应用之间，使用的药物在剂量及持续时间水平之间存在差异。

综上所述，PGs是参与正常骨愈合和病理生理学动态过程的重要因素之一。尽管其产生的作用很明显，但在缺乏COX－2活性的情况下，仍然存在潜在的替代机制用以维持正常骨功能。COX－1可在正常骨组织中持续性表达，而COX－2在骨愈合的炎症初期或者骨组织处于肿瘤等病理情况下被大量表达。非选择性Elder和选择性COX－2抑制剂都能抑制COX－2的合成。目前对于这两种药物对骨、韧带、肌腱愈合产生的影响，临床前实验结果不尽相同。目前对此两种药物对骨、肌腱及韧带愈合产生的影响，缺乏大样本临床对照试验。从目前的实验结果而言，非选择性Elder和选择性COX－2抑制剂对骨、韧带、肌腱愈合产生的效果相同。

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2013－06－15）

（本文编辑：李静）

10．3877／cma．j．issn．2095－5790．2014．01．012

100035 北京积水潭医院运动医学科

姜春岩，Email：chunyanj＠hotmail．com

江小成，鲁谊，姜春岩．NSAIDs及选择性COX－2抑制剂对骨、肌腱、韧带愈合影响的研究进展［J／CD］．中华肩肘外科电子杂志，2014，2（1）：59－62．