对比微球与传统碘油栓塞治疗原发性肝癌疗效

王卫东 倪嘉延 许林锋

·综述·

对比微球与传统碘油栓塞治疗原发性肝癌疗效

王卫东 倪嘉延 许林锋

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,经导管动脉化疗栓塞术（TACE）已经成为公认的肝癌非手术治疗的首选方法。碘油是目前临床治疗肝癌最常用的栓塞剂，微球是一种新型的末梢栓塞剂，近年来，有学者认为微球栓塞延长肝癌患者的生存率，而且毒性较小，其临床疗效优于应用碘油的传统TACE；然而，另一些学者则认为传统碘油栓塞更具优势。本文就这两种栓塞剂研究进展及其疗效对比加以综述。

肝细胞癌；经导管动脉化疗栓塞术；碘油栓塞；带药微球；放射性微球

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内每年约有60万新发病例，居恶性肿瘤发病率的第5位[1],我国HCC的发病率和病死率均占全球的50%以上[2]。目前，对于肝癌的治疗手段主要有以下几种：手术切除、经导管动脉化疗栓塞术（transca theten arterial chemoembolization,TACE）、局部消融治疗（射频、微波、PEI、冷冻消融）、肝移植、生物治疗、靶向药物和中医中药治疗。虽然，手术切除是早期HCC患者的首选治疗手段，但肝癌发病隐匿、恶性程度高、进展速度快，大多数肝癌患者初诊时已处于肿瘤发展的中晚期，失去手术机会，仅有15%～20%的患者适于手术[3-4]。TACE已成为公认的肝癌非手术治疗的首选方法。其机制是正常肝组织的75%血供由门静脉提供，余25%由肝动脉提供，当肝脏出现恶性肿瘤时，肝癌组织主要由肝动脉系统供血（80%），这种改变为TACE 治疗肝癌提供了前提条件。TACE 治疗肝癌通过选择性或超选择性肝动脉插管，栓塞为肝癌组织供血的肝动脉分支，可以直接阻断肿瘤的供血，控制肿瘤的生长，使肿瘤发生萎缩变小，同时化疗药物也对肿瘤细胞具有一定的杀伤性，在不同程度上抑制肿瘤的生长。TACE治疗肝癌以其创伤小、靶向性高的优势，可显著抑制肿瘤组织的进展，其短期疗效十分明显。然而，近年来的相关研究显示，由于TACE术后肿瘤坏死不彻底、肿瘤新生血管的形成及复发转移，导致其远期临床疗效仍不理想。肿瘤坏死不彻底是由于TACE难以将肿瘤的供血动脉完全栓塞，同时侧支循环的开放以及部分门静脉参与肿瘤供血等原因，导致不能将肿瘤的供血血管完全阻断。肿瘤新生血管的形成及复发转移是由于TACE后未坏死的肿瘤细胞大部分处于增殖活跃状态, 其缺血、缺氧状态致缺氧诱导因子（HIF-1α）的表达有所增加，HIF-1α表达上调的同时也促进了促血管生长因子，如血管上皮生长因子（VEGF）、血清胰岛素样生长因子-2(IGF-2) 等分泌增加，导致肿瘤新生血管的大量形成，栓塞后肿瘤组织侧支循环的形成降低了栓塞效果，这些侧支一般比较细小、纡曲，增加了再次TACE治疗的难度。因此肝动脉栓塞应追求完善、降低与减缓侧支循环的发生。目前，碘油是临床治疗肝癌最常用的栓塞剂,但对于其疗效还存在争议，为了提高TACE疗效，研究者对栓塞剂进行了大量探索。微球是一种新型的末梢栓塞剂，近年来，有学者研究认为微球栓塞延长肝癌患者的生存率，而且毒性较小，其临床疗效优于应用碘油的传统TACE；然而，一些学者则认为传统碘油栓塞更具优势。本文对比这两种栓塞剂研究进展及其疗效对比。

1．传统碘油栓塞：1979年Nakamura从肝动脉注入碘油，发现其选择性地长时间滞留于肝癌组织内，从而可用于小肝癌及肝癌子灶的诊断。Konno进一步将一种大分子脂溶性抗癌药物聚苯乙烯马来酸亲制癌素（SMANCS）溶于碘油后注入肝动脉，抗癌药物在肿瘤内部可长时间保持高浓度，取得了一定的疗效。自此以后，各种碘油抗癌药化疗栓塞剂被广泛应用于肝癌的诊断和治疗，是目前临床治疗肝癌最常用的栓塞剂。常规使用方法是碘油与某些抗癌药物（阿霉素、丝裂霉素、铂类化合物等）制成乳剂,通过选择性肝动脉插管途径运载至肿瘤内。当肿瘤增大时,其相应的供血主干动脉明显增粗,而周围的血管由于肝硬化十分细小。血循环具有向瘤性,以及扩大的血管具有虹吸作用使乳剂能漂向肿瘤区。碘油可达到肝动脉和门静脉双重栓塞，这种传统栓塞方法大大延长了肝癌患者生存期。 Takayasu等[5]对8510例接受碘油化疗栓塞的肝癌患者的分析显示，患者平均生存时间为34个月，1-，3-，5-，7年生存率分别为82%、47%、26%、16%。然而，关于碘油疗效尚存争议。主要包括：①由于肝脏肿瘤的多重血供及碘油本身的易流动性使其易受到冲刷而导致沉积不良，肿瘤血管再通，影响其疗效，导致肿瘤复发和转移。②碘油与化疗药物结合不牢固，易至化疗药物进入体循环，引起全身毒性。③碘油可通过肝血窦进入瘤周的门静脉，最后沉积在正常肝组织中，引起肝组织的坏死，损害患者肝功能。同时碘油自身的毒性，大量使用碘化油会严重损害肝功能。Jeon等[6]发现利用碘化油栓塞后2周内出现肝衰竭者高达12%，TACE后丙氨酸氨基转移酶（ALT）等指标变化程度与碘化油的栓塞容积呈较高的直线相关。这些不足在一定程度上限制了其应用。

2．微球栓塞：矽球是最早应用的微球，1960年Luessenhop与Spence将它用于脑血管内，1978年KATO制成含抗肿瘤药物的乙基纤维素微球，首次将化疗与栓塞结合在一起。后经学者大量研究，微球因其颗粒均匀、不易聚集、组织分布好、易于注射可达到微循环水平而有效阻断侧枝循环的形成，并可制成带药微球或放射性微球的特点广泛用于临床。微球是一种末梢栓塞剂，它在肝癌的应用是将微球制剂经超选择动脉导管输入,使之栓塞在肝癌邻近的肝动脉内,闭锁肿瘤血管,切断肿瘤细胞的供养。可栓塞至小动脉(直径小于100 μm)水平,栓塞后可使肝动脉血流减少 80%～100%,可导致肝癌组织缺血、缺氧最后坏死，并且很少有侧支循环。为方便对比，本文将微球分为带药微球、放射性微球及空白微球三类。

（1）载药微球 （drug- eluting beads）：载药微球是将化疗药物和载体如白蛋白、明胶、淀粉、乙基纤维素等混合在一起，经交联反应或热降解法等方法制作而成。近年来，随着微球制剂的研究发展，将抗肿瘤药物与微球相结合的带药微球应用于原发性肝癌介入治疗中，已成为研究的热点。动物试验[7-10]及临床研究证实带药微球在发挥栓塞作用的同时,微球中抗癌药在栓塞部位逐步释放,可使药物在肿瘤组织中保持较高的浓度和较长的作用时间,而血浆中的药物浓度则较低，从而可提高疗效,降低对其他器官的毒副作用。Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经证明其有效性和低毒性[11-12]。Diane等[13]的一项单中心二期临床试验表明带药微球治疗肝癌后患者的1年总体生存率和2年生存率分别为65%和55%,平均生存时间为26个月。而之前的临床试验显示1年总体生存率和2年生存率92.5%和88.9%[14]。目前，临床上用于肝细胞癌治疗的载药微球DC Bead，HepaSphere Microsphere等。但是所载的药物还比较单一，文献报道的绝大多数为阿霉素，极少为伊立替康、顺铂等。

（2）放射性微球：肝癌外照射治疗受正常肝组织耐受量的影响，疗效较差。肝癌内照射治疗,逐渐引起人们的关注。TARE是利用荷载放射性物质的微球栓塞HCC供血动脉，微球就会高度集中和滞留于肝癌的微细血管中，然后慢慢地放出辐射能量，杀灭附近的癌细胞。而非肿瘤的肝脏和患者身体的其他器官只接受很低的放射剂量，达到疗效高、不良反应少的治疗功效。目前应用于肝癌治疗的放射性微球Y-90、HO-166、P-32等，其中研究比较成熟的是Y-90微球，早在2006年美国FDA已经批准了Y-90标记的玻璃基和树脂基微球临床应用于原发性和转移性肝癌的治疗。钇90是高能单纯β放射性同位素，半衰期为64.1h。β粒子最大放射能为2027 MeV，在组织内放射范围是 2.5～11 mm。β射线可以改变或破坏DNA及(或)其他具有生物活性的大分子结构,终止肿瘤细胞代谢活动,引起间期死亡;或者在完成有限的几次分裂之后丧失不断增殖的能力引起增殖死亡。

（3）空白微球：微球可栓塞小动脉，阻断血供较彻底，微循环水平的侧枝循环难以建立，可单独使用，也可与化疗药物或碘油联合使用。目前已用于临床肝癌治疗的空白微球有：三丙烯基明胶微球（Embospheres）、Contour-SE（聚乙烯醇微球）、BeadBlock、淀粉微球及海藻酸钠微球（KMG）等。Embosphere是一种包裹有胶原蛋白的丙烯酸树脂微球，该微球粒径均一，表面光滑亲水，变形度为20%～30%，容易通过导管。其特有的胶原蛋白层对血管壁的黏附性结合及其不可生物吸收的特点，保证了对血管完全持久的栓塞[15]。淀粉微球于1974年由 Rnthman首次引入栓塞技术中，目前由瑞典Pharmcia AB公司生产的可降解淀粉微球已正式上市，商品名为Spherex®。ContourSE是一种血管末梢栓塞剂，2002年分别在欧洲和美国上市，美国FDA于2004年4月批准其用于子宫平滑肌瘤的治疗。通过与EM的临床结果比较发现，ContourSE引起的血管栓塞不完全和临床失败率均较高，可能是由于它的变形度较高，进入更远端血管进行重分配时导致部分血管再生[16]。BeadBlock 微球是被普施安蓝4染色的PVA水凝胶微球，分别于2002和2003年在美国和欧洲上市，FDA批准其用于富血管肿瘤和动静脉畸形的栓塞治疗。海藻酸钠是目前应用最广泛的海藻酸盐,水合力强,可溶于水形成粘稠胶体,由其制成的KMG栓塞剂具有良好的血管栓塞作用。微球单独栓塞肝癌的临床应用尚有争议，目前的研究集中于空白微球与碘油联合治疗方面。

3．带药微球栓塞（DEB-TACE）与传统碘油栓塞（cTACE）的疗效对比：新型的带药微球栓塞和传统的碘油栓塞各有优势，近年来国内外学者做了大量对比研究以探索两者的疗效对比。Myeong Jun Song[17]对2008-2011年129例接受cTACE和DEB-TACE肝癌患者进行病例对照研究，结果显示：DEB-TACE组治疗反应率高于cTACE组，无疾病进展时间更长(11.7and7.6月），RENUMATHY DHANASEKARAN[18]等对71例病人的回顾性病例对照研究显示微球栓塞较传统碘油栓塞组有明显的生存优势。比利时Hannah van Malenstein[19]II期随机试验等运用微球栓塞与常规的经导管肝动脉化疗栓塞对比，有效地降低了血浆细胞毒性，最大限度地减少了常规肝动脉化疗栓塞的毒性。DEB-TACE疗效优于cTACE可能原因主要有：①微球类栓塞剂因其能栓塞肿瘤末梢血管，栓塞彻底,再加上其型号多样，可根据不同血管选择不同尺寸的微球，这使得它有效地切断了肿瘤部位的主要血供，癌组织坏死更彻底，最大限度避免了侧支循环对疗效的影响，故而一定程度上延长了肝癌患者的生存期。②带药微球抗癌药在栓塞部位缓慢持续释放有关。Hong等[8]对兔子VX2肝肿瘤模型进行DEB-TACE的研究表明，肿瘤内阿霉素三天内达到峰值浓度，且可维持14天，而阿霉素在血循环的浓度则较低。而 Varela等[9]也证实DEB-TACE后阿霉素的血浆浓度较cTACE更低。微球的这种特性提高了肿瘤内化疗药物浓度，延长了抗癌药物与肿瘤接触时间，从而可提高疗效,同时微球不易冲刷，避免的化疗药物的全身毒性。杨奎等[20]研究表明 TACE术中化疗药剂量对肝癌患者疗效无显著影响，且大剂量的化疗药物可能会加重肝功能的损害，微球栓塞在一定程度上减少了化疗药物的用量，降低了全身毒性。Johannes Lamme[21]的一项在欧洲5个国家共计19个中心开展随机的前瞻性研究(PRECISION V)表明对于重症患者(Child-Pugh B级、体能评分1 分、双叶病灶或复发性癌症)，阿霉素-DC Bead与cTACE 相比表现出了更高的完全缓解率(25．4% vs 13．9%)、客观缓解率(52．4%vs34．7%)及疾病控制率(63．5% vs 44．4%)。此外，DEBTACE显著降低了严重肝毒性及阿霉素相关的不良反应发生率。该项研究结果显示载药Bead治疗肝细胞癌安全、有效，对于晚期重症患者更具优势。

然而，有些研究者则认为微球栓塞可能比碘油栓塞更完全，但这同时增加了肿瘤生长因子对缺氧的反应，结果导致肿瘤复发，患者总体生存率下降。2010年意大利的Mario Scartozzi等[22]的一项研究表明：传统碘油栓塞较带药微球栓塞有更长的总体生存率（46月vs19月）、更长的无疾病进展时间（30个月vs16个月），而两者栓塞后的毒副反应差异无统计学意义。此外，目前微球所载的药物还比较单一，一定程度上限制了其应用。

4．钇90微球栓塞(TARE)与传统化疗栓塞（TACE)的疗效对比：钇90玻璃微球的疗效已经被许多研究所证实，但由于缺乏比较其与传统栓塞安全性与有效性对比的随机对照试验，其应用受到一定的限制。近年RIAD SALEM等[23]对463例接受TACE及TARE的原发性肝癌患者进行相对效能分析，结果表明接受两者治疗的患者平均存活时间（TARE 20.5vs TACE 17.4个月）无明显差异，但接受微球栓塞患者治疗反应率更高(49% vs 36%)，无疾病进展时间更长 (13.3 vs 8.4 个月)，而腹痛及转氨酶升高等不良反应发生率更低（P＜0.5）。而L.E.Moreno-Luna等[24]对116例病人进行的回顾性病例对照研究对两者进行比较，钇90玻璃微球与传统碘油栓塞在平均生存时间(TARE15.0个月：TACE14.4个月)无明显差别，2年生存率（TARE30%：TACE24%）。另外，接受TARE患者住院时间短，甚至只需门诊治疗。TARE患者主要副反应为疲劳，发热等的发生率低。David A. Kooby等[25]的一项单中心研究也表明相似的观点。

以前研究认为放射性微球本身兼具栓塞作用,阻断供应肝癌的动脉血流,使肝癌细胞缺血坏死。近年来，研究发现Y-90微球虽然是一种栓塞物质,但直接和间接证据证明它不会引起宏观动脉栓塞。Kent Sato等[26]的研究发现微球栓塞后血管开通率是100%,其治疗作用主要是放射性照射和微观栓塞引起，而不是宏观栓塞后引起的组织缺血或坏死。这也间接证明了放射性微球并不引起宏观栓塞。此外，上述研究同时表明放射性微球较传统化疗栓塞的毒性低和不良反应少。放射性微球栓塞后主要不良反应为放射性引起的疲劳，胆红素上升，局部缺血引起的疼痛、发热等，其发生率少于5%，而传统栓塞是术后造成肿瘤组织细胞内部绝对缺氧的微环境，使细胞内缺氧反应因子(HIF-1α）转录和表达发生改变，进一步引起VEGF、红细胞生成素等转录和表达发生改变导致肿瘤新生血管的大量形成，促进了肿瘤的复发和转移。基于此，Y-90微球栓塞可用于肝功能较差的患者的治疗，亦可作为肝移植前的肝癌过渡治疗。近期FDA已经批准Y-90微球用于伴有门静脉癌栓的肝癌患者。他的这些优势为肝癌的治疗提供了新的手段。

5．空白微球联合碘油栓塞与单纯碘油栓塞的疗效对比：单纯使用微球栓塞治疗肝癌尚有争议，关于两者的对比报道很少，国内邹子扬等[27]对海藻酸钠微球血管栓塞剂与碘油栓塞对比,结果显示,KMG栓塞组患者的生存率优于碘油栓塞组,且生存质量较好。近年来很多研究者运用微球联合碘化油治疗无法切除的肝癌，并进行了大量的临床研究，结果表明两者联合应用可明显提高患者的近期疗效和生存率[28-29]。陈红栓等[30]研究结果显示，Embosphere微球栓塞组患者接受治疗的次数明显少于单纯碘油组，且治疗后生活质量要高于单纯碘油组。 杨积慧等[31]选用300～500 μm的ContourSE微球联合碘油治疗大肝癌患者，临床效果显著优于常规栓塞组，栓塞前后肝功能无明显差异，尤其适用于大肝癌的首次介入治疗。杨建东等[32]对136例患者行肝动脉化疗栓塞治疗肝癌发现KMG联合碘化油栓塞治疗肝癌的疗效明显优于单纯应用碘化油治疗, 能够克服碘化油的流失，增强栓塞血管的效应, 使肿瘤坏死更彻底。Takahiro Yamasaki等[33]的一项前瞻性随机试验对碘油、淀粉微球、碘油+淀粉微球栓塞治疗原发性肝癌进行比较，结果表明碘油+淀粉微球栓塞组的治疗有效率及患者的无进展生存期优于单纯碘油组和单纯淀粉微球组。碘油乳剂经导管注入肝动脉栓塞至毛细血管水平，部分碘油乳剂可渗透血管壁沉积于肿瘤病灶内。微球可栓塞至毛细血管网前末梢动脉，闭塞肿瘤供血动脉，防止碘油被血流冲刷，使化疗药物在肿瘤组织内局部缓释时间更长，增加TACE的栓塞效果,同时减少了碘化油和化疗药物的用量，减轻了两者对肝脏的毒性反应，两者共同作用栓塞更加彻底、持久。

6．展望：目前肝癌的治疗由于TACE的开展，可控制肿瘤的进展，提高中晚期肿瘤患者的生活质量。然后由于TACE术后血管新生的问题使TACE的远期效果不佳。理想的栓塞剂是临床上成功应用TACE的的核心和关键。无论碘油、带药微球还是放射性微球都存在种种不足，仍需进一步研究、改进，栓塞材料的选择必须因病而异，因人而异。尽管如此，微球作为一种新型栓塞材料，已经在肝癌的治疗中显示其优势，虽然临床应用还处于初级探索阶段，关于两者疗效对比的随机对照研究仍显不足，需要更多循证医学证据的证实。但因其良好的生物学特性、无毒、无抗原性靶向栓塞定位好，在临床栓塞剂应用中是一种较好的选择,有着相当广阔的应用前景和临床使用价值。

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2013-06-21）

（本文编辑：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.016

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