阿司匹林在结直肠癌防治中的意义

陈楠 李明 顾晋

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，全球每年约有102万新发病例，约53万患者死于结直肠癌[1]。目前在中国结直肠癌的发病率和死亡率位居恶性肿瘤的第3位，最新发布的《北京市居民恶性肿瘤发病报告》指出：2010年，结直肠癌已经成为仅次于肺癌的第二高发恶性肿瘤[2]。病因学研究提示，大部分的结直肠癌源于结直肠的腺瘤，腺瘤经过一系列(约10年)的演变成为腺癌[3]。因此，结直肠癌的综合防治成为癌症防控的重点。由于化疗药物(包括靶向药物)和根治性手术的进步，结直肠癌的诊治在近20年有了巨大变化。目前结直肠癌化疗药物包括：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和西妥昔单抗、贝伐珠单抗和帕尼单抗等。现有的临床研究发现：除了经典的化疗药物，非甾体抗炎药(NSAID)，特别是阿司匹林，对结直肠癌的防治也有积极的作用。早在1994年，一项回顾性研究发现服用阿司匹林的人群结直肠腺瘤和结直肠癌的发生率显著降低[4]。此外，服用阿司匹林可以使家族性腺瘤性息肉病患者的息肉缩小。虽然这些研究均得出了阳性结果，然而另一些临床研究并未证实此结果[5]，且阿司匹林的抗结直肠癌作用的分子机制和安全性尚未证实。本文回顾了近年来发表的阿司匹林对结直肠癌预防和治疗的相关临床试验的结果，尝试分析阿司匹林在结直肠癌防治中的意义，以飨读者。

一、阿司匹林与结直肠癌的初级预防

作为NSAID代表药物，阿司匹林可以预防散发性大肠腺瘤性息肉的产生。四个随机双盲对照研究表明，阿司匹林显著降低高风险结肠腺瘤的发病率[5-8]。迄今为止，最引人注目的是阿司匹林能够降低遗传性结直肠癌发生的临床研究。对于家族性腺瘤性息肉病(HNPCC)患者，阿司匹林(和其他NSAID药物)能够减少结肠腺瘤的数量，同时缩小结肠腺瘤的直径[9-11]。近期针对遗传性非息肉病型结直肠癌的CAPP2随机研究发现：持续服用阿司匹林(剂量为600 mg)超过2年的受试者罹患结直肠癌的比率减低60%[12]。近5年来，针对因血管疾病服用阿司匹林患者的研究更加支持规律服用阿司匹林作为结直肠癌初级预防的观点[13-16]。这些研究结论，就阿司匹林是否应该在指南中作为正常人群或高危患者的推荐用药问题，引起了学术界的广泛争论[17]。虽然最初认为阿司匹林降低结直肠癌死亡率的作用机制是通过预防结肠腺瘤，但荟萃分析和随机试验已表明阿司匹林对降低癌症特异性死亡作用更大[18]。

二、阿司匹林在辅助治疗中的意义

目前学术界尚未认同将阿司匹林用作一种抗肿瘤的药物。这是因为阿司匹林对转移性肿瘤并无疗效，且其抗肿瘤作用不能通过细胞系验证[19]。和传统的细胞毒药物杀死肿瘤细胞的作用机制不同，阿司匹林可能通过激活免疫和生长因子途径抑制肿瘤[20]。近10年来，对于阿司匹林抗肿瘤作用的临床研究结果让我们重新审视将阿司匹林作为一个真正的抗癌药物的可能。2005年一项大型的辅助化疗研究提示服用阿司匹林患者具有更好的生存结果，这让我们对阿司匹林潜在的辅助化疗作用有了全新的认识[21]。最新的研究结果和荟萃分析更加支持阿司匹林作为结直肠癌辅助治疗的药物[14,18,22]。

(一)前瞻性队列研究

由Fuchs教授等发起的CALGB 89803研究第一次提出阿司匹林在结直肠癌辅助化疗中的意义[13]。这项研究纳入830例患者，其中72例(8.7%)术后6个月后持续服用阿司匹林，这些患者结直肠癌复发的风险比(HR)为0.45(95%CI 0.21～0.97)。最近，Chan等学者对1279例I-III期结直肠癌的前瞻性研究发现：经过12年的随访，规律服用阿司匹林患者的5年和10年总生存率分别为88%和74%，而未规律服药患者为83%和69%[13]。患者诊断结直肠癌后规律服用阿司匹林可降低总死亡率(HR 0.79，95%CI 0.65～0.97)。因此这项研究证明结直肠癌患者服用阿司匹林对总生存的获益与心血管事件无关，而主要通过降低结直肠癌的死亡率。此研究中719例患者诊断结直肠癌前未服用阿司匹林，诊断后开始服用阿司匹林的患者结直肠癌特异的死亡率显著减低。然而，对于诊断结直肠癌前已服用过阿司匹林的患者而言，诊断后继续服用并无生存获益。一个可能的解释：持续服用阿司匹林，其抗肿瘤作用在肿瘤后期发展中消失。另一项前瞻性研究(纳入133479人)发现[22]：在621例结直肠癌患者中，诊断后规律服用阿司匹林患者死亡率明显降低，肿瘤特异死亡率的风险比HR：0.62(95% CI 0.41～0.94)，总生存的风险比HR 0.74(95% CI 0.54～1.01)。而规律服用阿司匹林5年以上的结直肠癌患者，生存获益更大(HR 0.53；95%CI 0.34～0.83)。综上，这些研究均支持规律服用阿司匹林显著降低结直肠癌的死亡率，服药时间与生存获益正相关。

(二)癌症登记回顾性研究

一项“结肠癌社会普查登记”研究纳入了1737名患者。在462例结肠癌特异死亡中，确诊前服用阿司匹林患者肿瘤特异死亡风险较低(HR 0.76；95%CI 0.62～0.94)[23]。近端结肠癌患者阿司匹林的生存获益更大(HR 0.62；95%CI 0.40～0.94)，而对于远端结肠和直肠患者，阿司匹林并无显著的生存获益[23]。迄今为止，有关阿司匹林在结直肠癌辅助治疗中作用的最大规模研究来源于荷兰[24]。4481例结直肠癌患者中，约1/4未服用阿司匹林，另1/4确诊后服用，而另一半患者为确诊前和确诊后均规律服用患者。随访结果发现：确诊结直肠癌前未服用阿司匹林患者在确诊后服药可使死亡率降低23%。分层分析发现：这种生存的获益也和肿瘤的部位相关，即结肠癌获益明显，而直肠癌无显著获益。生存获益与服药规律程度正相关。

(三)随机心血管临床试验的荟萃分析数据

目前，5项大型随机心血管临床研究的荟萃分析结果为阿司匹林能减低肿瘤远处转移率给出了有力证据[18]。总计17285名受试者被随机分为每日服用阿司匹林组和无服药组，平均随访为6.5年，总计987例患者发生恶性肿瘤，而服用阿司匹林组肿瘤的发生率低(HR=0.64，95% CI 0.48～0.84)，其中腺癌的发生和转移差异比例更低(HR=0.54，95% CI 0.38～0.77)。在诊断结直肠癌患者服用阿司匹林组发生远处转移比例也明显降低(HR=0.26，95% CI 0.11～0.57)。

三、阿司匹林生存获益与肿瘤部位相关

阿司匹林对近端结肠癌更加有效，而对于直肠癌却疗效甚微[18,24]。对此有两种可能的解释：首先，直肠癌自身的特异性和解剖特点影响其局部复发率和全身转移[25-26]。全系膜切除术虽然成为中低位直肠癌的标准术式，然而不同肿瘤中心手术技术的差异及同一中心手术技巧的改进都可能会影响术后复发率，进而影响阿司匹林的辅助治疗效果[27]。其次，近端结肠癌有其特异的病理生理学特征，进而影响阿司匹林的疗效[28]。研究发现近端结肠癌DNA错配修复基因缺失的比例明显升高，即微卫星不稳定(MSI-H)发生率显著高于远端结肠癌[29]。阿司匹林对近端结肠癌患者生存获益[18]，这与阿司匹林在以微卫星不稳定(MSI-H)为特征的遗传性非腺瘤性结直肠癌(HNPCC)患者治疗获益的结果一致[12]。近期的研究结果发现，结肠和直肠在生理特征上大相径庭，MSI-H和CpG岛高度甲基化的发生率从直肠到结肠逐渐升高[28]。鉴于此，阿司匹林的治疗作用在结肠癌和直肠癌不同。

四、阿司匹林的剂量和服用时间

阿司匹林作为辅助治疗药物，其最佳的剂量和服用时间尚无结论。一项正在进行的随机研究，将高风险的Duke B和C期结直肠癌患者的服用剂量定为200毫克，时间持续3年[29-30]。已有观察性研究分析阿司匹林辅助治疗剂量(75 mg-1 200 mg/天)[13,22,23]的作用。研究结果提示最低剂量80 mg可使结直肠癌患者生存获益[24]，而荟萃分析证明低于100 mg剂量对降低结直肠癌转移和提高生存无显著作用[18]。对于血小板，低剂量的阿司匹林(75-100 mg/天)即可完全抑制前列腺素G/H合成酶(PTGS1，也就是COX-1)，而直肠粘膜活检研究证实81mg阿司匹林即可抑制前列腺素E2(PGE2)的生成[31-32]。一项随机研究证实在预防结肠息肉作用中，阿司匹林81 mg等效于325 mg[33]。此外，应用阿司匹林的辅助治疗研究提示服用时间应超过1年[34]。

五、阿司匹林研究的偏倚和混杂因素

既往的观察性研究很容易受到被试者选择偏倚，信息偏倚和混杂因素的影响[35]，而随机心血管研究荟萃分析很容易受到干扰因素的影响(阿司匹林可能会选择生物惰性的肿瘤)，然而，这些观察和随机研究的复合证据使得人们更愿意相信：阿司匹林的抗肿瘤效用是实实在在的。阿司匹林作为非处方药，可提高服用患者健康水平。相反，结直肠癌患者出现术后并发症或术后恢复不良时，因其出血风险，可能会更少的选择服用阿司匹林。心血管研究的随机性大大降低了观察性研究的偏倚，然而由于被试者在诊断结直肠癌前已服用阿司匹林，这就从理论上增加了惰性肿瘤的偏倚因素。现有研究发现，过表达COX-2的肿瘤侵袭性更强，恶性程度更高[36-37]，而规律服用阿司匹林的结直肠癌患者COX-2过表达可能性降低[38]。如果阿司匹林的惰性肿瘤选择成立，则研究阿司匹林的疗效就将仅限于结直肠癌的预防。

此外，由于阿司匹林的消化道出血风险[39]，患者服用阿司匹林则相应更频繁的接受内窥镜检查，因此结直肠癌的早期诊断会改善患者的预后。被试人群肿瘤普查信息的缺失，是既往心血管研究数据二次分析中主要的不足之处。早期的一项研究提示被试人群肿瘤分期存在差别，鉴于此，后期的研究中阿司匹林的服用仅限定在结直肠癌诊断之后[14,22]，这就从根本上避免了肿瘤分期的选择偏倚。

六、阿司匹林的毒性、风险收益分析

大量的荟萃研究证实了阿司匹林的副作用及严重不良事件(剂量低于325 mg)[39]。虽然尚缺少对于服用阿司匹林作为结直肠癌一级和二级预防的风险-收益分析，但与人群中结直肠癌较低的发病率相比，阿司匹林的严重不良事件发生率并不低[40]。作为辅助治疗药物，阿司匹林的不良事件在结直肠癌患者的终点事件(肿瘤特意死亡或整体死亡)中的比例要低的多，收益大于风险。在辅助治疗时，由于结直肠癌复发集中在术后最初的1-2年，因此阿司匹林的服用时间相对一级预防较短，且阿司匹林严重不良事件-消化道出血在临床中较肿瘤死亡更易控制[41]。对于消化道出血高危人群，阿司匹林和质子泵抑制剂联合显著降低了不良事件的发生率。

七、预测阿司匹林疗效的生物标志物

环氧合酶-2(COX-2)在大肠癌原发灶的表达可能是预测阿司匹林疗效的生物标志物。在Chan等的研究中，服用阿司匹林与患者结直肠癌特异死亡率较低相关，这种现象仅限于COX-2阳性表达患者，对于COX-2阴性患者阿司匹林无效[14]。由Liao等学者发起的研究提示阿司匹林在辅助治疗中疗效与PIK3CA突变状态有关，在PIK3CA突变的结直肠癌患者，服用阿司匹林可降低肿瘤特异死亡率[42]。

大量的观察研究和随机心血管试验累积的数据都强烈提示阿司匹林作为结直肠癌术后辅助治疗的意义。这些研究结果有待验证，目前正在进行的一项前瞻性随机临床实验正在进展中[30]。阿司匹林价格低廉，应用广泛，在全球抗肿瘤药物发展的今天，阿司匹林作为辅助治疗药物将使人类获益。

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