直肠癌的微创治疗进展

许平平 韦烨

结直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，约占成年人恶性肿瘤患者的5%。欧洲每年约有140 000直肠癌新发病例，2014年美国预计有40 000直肠癌新发病例并有51 370人死于结直肠癌。全球发病率增加最快的是东欧和日本。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率亦处于上升趋势，估计每年直肠癌的新发病例不少于10万，在北京、上海等发达城市结直肠癌发病率位于消化道肿瘤第1位。在我国，青年人(小于30岁)结直肠癌发病率比例较高，占12%～15%，直肠癌的发病率比结肠癌高，而且中低位直肠癌所占直肠癌比例高，约为70%。

随着结直肠肿瘤早期筛查的不断普及，越来越多的患者在疾病早期即可发现并获得根治性治疗，患者在获得较好疗效的基础上对术后生活质量有了更高的要求；另一方面，随着近20年来微创技术不断发展、成熟和普及，其在直肠癌治疗中的应用越来越普遍，直肠癌的外科治疗因此有了很大的进步。

一、内镜下黏膜切除术及内镜下黏膜下切除术

内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)是指在内镜下对直肠肿瘤的病变组织进行全层的大块黏膜切除。方法是将含肾上腺素的溶液注射至黏膜下层，形成水垫，在黏膜下层以上的组织抬高形成“脖颈”后使用圈套器套住直肠肿瘤病灶，以高频电流切除病变组织[1]。早期肿瘤无周围淋巴结转移且能整块切除是EMR术治疗的基本原则[2]。然而对于直径大于2 cm的扁平病变，EMR只能通过分块切除的方法来进行，也就是内镜分块黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)。这种方法容易导致病变残留引起肿瘤很快复发，切下来的病变组织因为破碎也不能进行准确的病理检验。大多数学者认为，EMR只适用于原位癌的治疗。为了达到完整大块切除肿瘤的目的，ESD是在EMR基础上应运而生。ESD不是靠圈套器完成切除.而是以通电针刀切开黏膜及黏膜下层，因此ESD将切除深度扩大到黏膜下层从而一次性确切地完整切除目标范围内的病变组织，使T0和T1的肿瘤都有望得到根治。在韩国、日本和一些西方国家，ESD已被列为早期胃癌和食管癌的标准微创方式之一[3]，但由于结直肠癌的一些特性，在结直肠癌治疗中并未列入标准术式。术中精确的病理诊断对评价ESD治疗效果至关重要，完全切除的标本应满足以下要求：(1)每个切片边缘均未见癌细胞；(2)任何一个切片的长度都大于相邻切片中癌肿的长度；(3)癌灶边缘距切除标本断端水平方向的距离要求，在I级腺癌应大于1.4 mm。II级腺癌应大于2.0 mm；④当病灶直径>20 mm时，所有ESD分块切除被认为是非治愈性切除。ESD治疗前必须通过腔内超声检查肿瘤的浸润深度和病理类型以评估患者淋巴结转移的可能性，对于术后病理组织学检查提示病变为黏膜下层淋巴管或血管浸润，或不完全切除的低分化腺癌，均建议行补救性手术治疗。ESD术要警惕并发症的发生，出血是最常见的并发症，可通过内镜黏膜下氩气、电活检钳及止血夹等有效止血。穿孔发生率现在为3.5%～4.0%。当术中怀疑穿孔时，应摄X线片以便及时确定。在操作过程中若发现有穿孔迹象或存在这种危险时。应及时使用止血夹夹闭有穿孔危险的创面以防止穿孔，如无效，则可通过联合腹腔镜缝合技术解决。和EMR相比，ESD能够获得更高大块切除率进而具有更低复发率。而且，许多原来只能通过手术切除的患者在行ESD术后可以获得更好的生活质量。总体来说，对早期直肠癌来说，关于ESD和腹腔镜辅助直肠癌根治术的随机对照研究比较少，仍有待进一步研究。

二、经肛门内镜微创手术

经肛门内镜微创手术(transanal endoscopic microsurgery，TEM)是一种治疗直肠肿瘤相对较新，经内镜即能完成切除、止血、缝合等操作的微创外科技术[4]。TEM于1983年由德国学者Gerhard Buess设计发明并首次报道，开启了直肠癌微创治疗的新纪元[5]。国内首篇关于TEM的资料由香港学者蒙家兴[6]报道，发表于2003年《中华胃肠外科杂志》。对于部分早期的直肠癌，可采用经肛门肿瘤局部切除术。其包括传统的直接经肛门操作切除术和TEM。同传统的直肠肿瘤局部切除术相比，TEM具有优良的术野显露和宽敞的操作空间，更配有制造精良、性能优越的手术器械，从而为外科医师精准的肿瘤切除并最终获得良好的肿瘤学疗效提供了极其重要的技术保障，而微创效果使其在手术出血量、术后快速康复、术后止痛剂的使用和术后住院日等方面比传统手术更具明显优势。不管是哪种方法，肿瘤经肛门局部切除必须符合以下标准：(1)肿瘤侵犯肠周小于30%；(2)肿瘤小于3 cm；(3)切缘阴性，切缘距离肿瘤大于3 mm；(4)可移动，不固定；(5)距肛缘8 cm以内；(6)仅适用于T1期肿瘤(早在2009年，NCCN并未将T2期直肠癌从局部切除术适应症中删除。由于有研究发现，T2期直肠癌淋巴结转移概率为12%～28%，而单纯局部切除术后的肿瘤局部复发率却高达29%～50%)；(7)内镜下切除的息肉，伴癌侵润，或病理学不确定；(8)非淋巴血管神经侵犯或神经侵润；(9)高、中分化；(10)治疗前无淋巴结肿大的证据。2013版的NCCN指南正式推荐其用于早期直肠癌的局部切除，如果能在直肠内充分显露肿瘤，可考虑采用经肛门显微手术。一项研究结果显示，约有89%T1期和72%T2期直肠癌患者施行了不必要的直肠癌根治手术[8]。942例患者共10个研究中心的Meta分析结果显示，对T1及T2期直肠癌患者来说，TEM较根治术手术有较高的局部复发率和总体复发率，但两者远端复发、总体生存及死亡率相似。TEM的手术时间和住院时间明显缩短，其手术后的并发症也更少[9]。值得注意的是，对于拟行TEM的患者，术前准确进行临床分期、仔细遴选病例以严格掌握手术指征，是取得手术成功并获得良好长期疗效的关键。目前用于直肠癌术前分期主要的检查方法有直肠腔内超声(ERUS)、MRI和CT。ERUS对直肠癌的T分期准确性为82%～93%的，误判大多是高估了侵犯深度；对淋巴结转移判断的准确性相对较低，为65%～81%。新一代的螺旋CT和MRI扫描图像分辨率更高，其对T分期的准确性可达到65%～86%，特别是对淋巴结转移的判断，两者的准确率均高于ERUS。因此，综合评估ERUS、MRI或螺旋CT的检查结果可以很好地满足临床对病例选择的需要。

三、腹腔镜直肠癌手术

腹腔镜直肠癌手术相对腹腔镜结肠癌手术发展缓慢。其发展较缓慢的原因有：(1)技术水平要求高、手术时间长；②难度大、学习曲线长；③缺乏肿瘤根治性和长期疗效的I级证据支持[10]。因此在2013版NCCN直肠癌治疗指南中，更倾向于推荐腹腔镜手术在临床试验中使用。已有研究证明，腹腔镜直肠癌手术较开放手术具有创伤小、出血少恢复快的特点，而肿瘤短期疗效包括淋巴结清扫、环周切缘并无明显差别，目前仍缺乏更多关于腹腔镜直肠癌手术远期疗效的多中心随机对照研究数据[11]。Trastulli等[12]报道的荟萃分析纳入了9个临床随机对照试验，对比了1544例直肠癌患者(其中腹腔镜组841例，开腹组703例)，结果显示腹腔镜组较开腹组患者术中出血量少、输血率低、术后进食早、肠道功能恢复快和住院时间短，但总并发症发生率和死亡率与开腹组相比差异无统计学意义(P>0.05)。环周切缘阳性率已被证实为局部复发的独立危险因素。腹腔镜直肠癌手术由于狭小骨盆的限制和手术器械的局限性，全直肠系膜切除(total mesorectal excision,TME)手术原则面临诸多挑战。Gouvas等[13]研究发现，腹腔镜组较开腹组吻合口位置更低(P<0.05)，但盆腔脏层筋膜更完整，提示腹腔镜能够提供更好的盆腔视野以获得足够的肿瘤切缘。2007年Jayne等[14]在JCO上报道CLASICC研究3年随访结果，腹腔镜组和开腹组在OS、DFS均无显著差异、腹腔镜前切除组环周切缘阳性率更高但局部复发率无显著差异。在3年后，发表的5年随访结果也提示腹腔镜直肠癌手术长期疗效并不差于开腹手术组[15]。Ng等[16]2008年研究认为，与开腹的腹会阴联合切除术相比，腹腔镜组5年生存率及DFS均无明显差异，由于腹腔镜手术有出血少、术后恢复快等优点，腹腔镜直肠癌手术可靠性得到进一步证实。目前有两个多中心随机对照实验正在做相关研究，即欧洲COLOR II研究和美国的ACOSOG-Z6051研究。研究的目标均是比较腹腔镜直肠癌手术和开腹直肠癌手术的短期和长期疗效，在缺乏多中心可靠数据之前，开腹手术仍是直肠外科治疗的标准术式。腹腔镜直肠癌手术需要更多的I级证据支持，相信随着后续多中心随机对照研究结果的报道和术者经验不断累积以及手术器械的不断改进，腹腔镜直肠癌手术将取得与开腹结肠癌手术一样的认可和地位。腹腔镜手术同样衍生出很多的手术类型，包括单孔腹腔镜直肠手术、经自然孔道的腹腔镜直肠手术(NOTES)等，但是这些术式还都在不断发展中。

四、机器人直肠癌手术

达芬奇机器人手术系统问世后，该系统辅助手术已被广泛应用于肝胆外科、心胸外科、妇产科、泌尿外科和胃肠外科等多个领域[17]。从本质上讲，机器人手术系统是腹腔镜手术的拓展和延伸。Weber教授于2001年首次将达芬奇机器人手术系统用于结肠良性疾病的治疗，从而开启了达芬奇机器人在结直肠外科领域应用的历史。2006年Pigazzi等[18]首次报道了达芬奇机器人直肠癌手术。国内的Du等[19]首次报道了22例机器人辅助直肠癌根治手术，平均手术时间为220 min，淋巴结清扫的数目达14.6枚，远端切缘与肿瘤的距离为2.6 cm，无一例中转开腹，住院时间为7.8 d。经过几年的不断发展，国内外达芬奇机器人直肠癌手术开展单位及报道例数逐渐增多，取得了较大的进展。韩国的Baek[20]等重点分析了154例采用达芬奇机器人手术系统行直肠癌手术和150例腹腔镜直肠癌手术的疗效。在术后恢复时间和并发症发生率接近的情况下，达芬奇机器人手术系统平均手术时间增加了66 min，平均住院费用增加了4 669美元。2012年发起的国际多中心、前瞻性、随机对照研究(ROLARR试验)，纳入了400例患者，对比采用达芬奇机器人手术系统行结直肠癌手术和腹腔镜结直肠癌手术的疗效[21]。该项研究有望对达芬奇机器人手术系统的优缺点提供有利的循证医学证据。

达芬奇机器人手术系统一个显著的优势，就是在狭小的空间中可以获得灵活的操作和清晰的视野。但是该项优势能否在低位直肠癌根治手术中达到保护盆底自主神经的效果，目前尚缺少大量的前瞻性研究结果支持。Kim等[12]对比分析了达芬奇机器人手术系统辅助低位直肠癌手术和腹腔镜辅助低位直肠癌手术，机器人组患者的排尿功能和性功能恢复时间较腹腔镜组有明显的提前，术后排尿功能恢复从6个月(腹腔镜组)提前到了3个月(机器人组)，勃起功能恢复从12个月(腹腔镜组)提前到了6个月(机器人组)，但是明确的结论还有待于大样本前瞻性临床研究验证。目前在Clinical Trail中注册登记的还有数项在研的临床研究，主要都是关注达芬奇机器人手术系统在中低位直肠癌治疗中的优势，判断其对保护盆底自主神经功能方面的优势，评估排尿功能、性功能的恢复时间等指标。

综上所述，直肠癌的微创治疗近年发展迅猛。病例数也在不断增加，但我们也要清醒地认识到国内微创技术存在发展不平衡和适应症掌握不严的问题。对于EMR和ESD技术，最适合的是原位癌，即T0期的直肠癌；T1或T2期患者明显存在风险，应用要慎重。对于TEM技术，T0和T1期病人是适应症，T2期患者不主张采用。同时，严格的术前评估和术后病理诊断，特别是安全切缘的保障，是保证患者预后的关键。如切缘有问题，应当及时采取补救手术或结合辅助治疗。并严格密切随访。近年来,国内已有较多腹腔镜治疗直肠癌的报道。在减少术中出血、促进肠功能恢复、提前下床活动、降低术后并发症发生率等方面有一定优势；在肠段切除长度、肿块距下切缘距离、淋巴结清扫范围、局部复发率、远处转移率和5年累计生存率方面与开腹手术相比，差异无统计学意义。NCCN指南不推荐腹腔镜直肠癌手术，主要是目前缺乏循证医学的证据。国内开展较多，且结论似乎较好，因此更要严格掌握适应症。机器人手术尚处于起步阶段。微创手段治疗直肠癌应当是一种与传统开腹手术并存的外科治疗手段，应推广和普及有微创理念的直肠癌治疗技术。建立培训基地、建立直肠癌外科医师准入制度和专科医院准人制度的问题应得到高度重视。

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