脑小血管病病理生理机制研究进展

肖云月，徐艳

随着社会人口的老龄化，脑血管疾病已成为导致全球社会经济负担较重的疾病之一。除大血管疾病外，近年来逐渐认识到脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）对健康的影响。CSVD约占缺血性卒中的1/4[1]，导致许多老年人出现认知、精神和肢体功能障碍，有CSVD的患者卒中风险增加1倍[2]。

CSVD是一类基于神经解剖上的血管性疾病的总称，是指脑的小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征[3]。脑小血管构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要作用。由于难以直接观察CSVD的发生及变化，因此，临床上多以影像学特征作为CSVD的观察指标。在影像学上CSVD的特征主要表现为腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）、脑萎缩以及血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spacess，EPVS）[2]。现代影像技术的发展，加深了对CSVD的认识。但CSVD的血管损伤往往先于脑实质损伤，影像学改变并不能体现CSVD完整的病理生理变化过程，尤其是早期的变化。因此，明确CSVD的病理生理机制及影响对于其早期发现及防治具有重要意义。

1 CSVD病理生理机制

1.1 内皮细胞和血脑屏障的变化 CSVD相关的脑损害潜在的病理生理机制通常被认为是缺血，这主要是由于小动脉狭窄或闭塞所导致的，但小动脉闭塞通常出现在CSVD病理改变的后期阶段，不能反映其早期的病理改变[2]。部分学者认为内皮功能障碍和血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏可能是CSVD早期的病理生理变化[4]。广泛的脑血管内皮损伤可能导致血管通透性增加，血管内成分渗透到血管壁和周围组织，引起血管壁损伤、炎症反应；血管壁增生硬化，自动调节功能受损；到后期阶段，出现血管管腔狭窄和血管闭塞[2]。老年CSVD患者与健康老年人相比，其外周血中内皮细胞活化标志物血栓调节蛋白升高，因而认为内皮细胞可能参与CSVD的发病[5]。由于难以在人体中观察CSVD早期的发病情况，研究者们不断在各种动物模型中进行探索。卒中易感性自发性高血压大鼠（stroke-prone spontaneously hypertensive rat，SHRSP）的病理改变与人类CSVD的病理机制非常相似，被认为是模拟人类小血管疾病最合适的动物模型[6]。Schreiber等[7]发现12周龄的SHRSP基底节、海马和皮质区毛细血管腔内血管内皮损伤处有红细胞聚集（即微血管的早期损害表现），在红细胞聚集处有血浆蛋白（包括IgG免疫球蛋白）沉积在血管壁，导致BBB通透性增加，BBB的多处渗漏加重了血管壁的持续性损伤，血管闭塞或坏死，从而导致周围脑组织囊性坏死。另一项以SHRSP为观察对象的实验研究发现在高血压形成之前（大约5周龄时）就出现内皮细胞紧密连接蛋白Claudin-5表达减少，内皮细胞紧密连接蛋白结构复杂，涉及多种蛋白质的交互作用，是维持BBB完整性的关键成分，Claudin-5的减少可能诱发BBB的破坏，增加卒中风险[8]。一项临床研究[9]纳入腔隙综合征或颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示有腔隙性梗死病灶的24例患者随访6周，通过静脉注射钆的MRI发现CSVD患者不但在脑白质疏松区（white matter lesions，WML）存在BBB渗透性增加，在颅脑MRI未见白质疏松的脑白质区（normal-appearing white matter，NAWM）也存在BBB渗透性增加，并且认为NAWM的BBB渗透性增加可能在WML的发病机制中发挥作用。同时，Wardlaw等[10]纳入97例牛津残疾评分＜2分的腔隙性或皮层卒中患者，静脉注射钆后的MRI观察首次卒中后基底节区、皮质等的BBB通透性，随访3年评估功能预后，结果发现基底节区BBB通透性增加与CSVD差的功能预后（牛津残疾评分3～6分）相关。这些进一步证明内皮细胞和BBB变化参与CSVD的发病，并且可能是CSVD早期的病理生理变化。

2.2 淀粉样蛋白沉积的变化 散在的脑血管淀粉样变性是CSVD血管病理改变的最常见的形式之一[11]。β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）合成上调，不溶性Aβ沉积的同时也造成散发性脑淀粉样血管病（sporadic cerebral amyloid angiopathy，CAA）的形成，其中CAA与缺血性损伤相关，尤其是小血管病变[12]。动物研究发现高血压所致的年龄相关性Aβ清除下降，β淀粉样蛋白前体（β-amyloid protein precursor，APP）表达增加以及神经细胞tau蛋白过度磷酸化可能与CSVD的形成相关[13]。免疫组化和电子显微镜观察显示Aβ首先在血管平滑肌细胞周围沉积，随着病变进展，导致平滑肌细胞丢失。而平滑肌细胞丢失可能是遗传性及散发性CSVD的病理机制之一[14]。研究发现[15]，毛细血管缺乏平滑肌，淀粉样蛋白沉积在基底膜和相邻的神经纤维中，引起毛细血管脆性增加和管腔狭窄，最终会导致小的缺血灶和微出血形成。

2.3 内皮-少突胶质细胞耦联的变化 脑白质病变是CSVD的重要组成部分，近年来内皮-少突胶质细胞耦联在脑白质病变中的作用引起学者的关注。少突胶质细胞围绕轴突形成髓鞘，有学者认为髓鞘再生和微血管再生可能通过内皮-少突胶质耦联的作用维持白质稳态，促进白质损伤修复[16]。细胞培养研究发现人离体脑血管内皮细胞分泌脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）支持SD（Sprague dawley）大鼠离体少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）的存活和增殖，而暴露于硝普钠引起的氧化应激使BDNF和bFGF表达下调，OPC增殖降低[17]。同时，Pham等[18]在少突胶质细胞培养系统中发现促炎细胞因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）能促进少突胶质细胞分泌一种血管生成因子基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）进而引起脑血管内皮细胞增殖，在局灶白质损伤和脱髓鞘的C57BL6小鼠动物模型中，进一步发现在白质损伤区出现IL-1β表达增加以及少突胶质细胞分泌MMP-9增加，同时检测到损伤区微血管密度增加，并且应用MMP抑制剂可抑制微血管新生。以上表明内皮与少突胶质细胞或OPC之间通过分泌营养因子相互滋养，并且可能在促进白质修复中发挥作用。然而，MMP9的表达与BBB的破坏有关[19]，近期Seo等[20]进行的动物研究显示，在白质损伤急性期，OPC释放MMP9，增加内皮通透性，诱导BBB破坏，加剧白质损伤。因此，内皮细胞-少突胶质耦联在白质病变中的相互作用可能不仅仅是有利的。

2.4 其他 遗传因素、缺血低灌注等也被认为是导致CSVD的重要机制，可能与内皮功能障碍、血脑屏障损伤、淀粉样物质沉积等共同参与CSVD的发生[21]。各种病理机制继发的炎性反应可能参与CSVD的发生。近期的一项meta分析[22]结果显示腔隙性卒中患者外周血中的炎性标志物：C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）明显高于非卒中人群。α2巨球蛋白（α2-macroglobulin，α2MG）是IL-6的载体蛋白，Tomohisa等[23]纳入159名急性缺血性卒中老年患者为试验组和77名正常老年人作为对照，在液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列通过Fazakas量表评估白质损伤程度，同时分别在卒中发生24 h内、卒中后7 d和卒中后2个月采集静脉血，通过比浊法测定血清α2 MG水平，结果显示急性缺血性卒中患者血清α2 MG水平高于对照组［（230.2±73.7）mg/dl vs（205.0±55.8）mg/dl，P=0.009］，血清α2 MG水平与年龄和白质病变的严重程度呈正相关（R=0.048，P＜0.001，R=0.058，P＜0.001）。此外，纳入年龄、高血压、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平等进行多变量分析显示，增加的血清α2 MG水平与白质病变的严重程度独立相关（标准偏回归系数0.102，P=0.026），认为血清α2 MG水平可能与白质病变的严重程度相关，并且可能反映CSVD慢性病理生理状态。

3 CSVD与VCI

CSVD可导致许多临床表现，包括静灶脑血管病（静灶腔隙性脑梗死、脑微出血和部分白质疏松）、各类腔隙综合征和VCI[24]。腔隙性脑梗死和脑白质病变是VCI最常见的血管损伤[25]，脑白质损伤严重程度和腔隙性梗死数目是预测VCI的独立危险因子[26]。Huijts等[27]纳入189例患CSVD风险较高的研究对象（高血压患者和腔隙性脑梗死患者），通过颅脑MRI观察基底节区及半卵圆区血管周围间隙，通过神经心理学评估认知功能，同时在校正年龄、白质损伤、性别等因素后对两者的相关性进行分析，结果发现基底节区的EPVS与所有认知域呈负相关，并且独立于白质损伤；在校正年龄后，与信息处理速度之间的相关性仍然显著；而半卵圆区的EPVS与认知没有显著的独立相关性；认为基底节区的EPVS可能与CSVD及其相关的认知损害有联系。同时，有研究显示脑微出血可能使轻度认知功能障碍的患者转变为痴呆的风险增加2倍[28]。因此，CSVD的治疗目标之一是防止VCI的发生发展。

针对CSVD的病理生理机制，研究者们对CSVD及所致的VCI的防治进行了许多探索。动物研究发现松弛素能通过血脑屏障并增加脑小动脉的密度，可能成为治疗CSVD的药物[29]。Bueche等[30]发现N-乙酰半胱氨酸能减少SHRSP脑小动脉和毛细血管内的血栓数目及梗死灶数目[30]，然而最近有研究发现长期给SHRSP服用N-乙酰半胱氨酸可能破坏BBB从而增加皮质淀粉样蛋白负荷[31]，因此N-乙酰半胱氨酸对CSVD的影响还有待进一步研究。维生素预防卒中（VITAmins to prevent stroke，VITATOP）研究发现[32]对于新发卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者，每日补充B族维生素2年不会显著延缓既定CSVD脑部病灶的进展，但对基线上存在严重CSVD的MRI表现患者进行亚组分析发现补充B族维生素与白质高信号体积降低显著相关（0.3 cm3vs 1.7 cm3; P=0.039），推测可能减少严重CSVD的病灶进展。白藜芦醇是一种多酚类化合物，对大血管具有显著的抗老化保护作用，最近有动物研究发现白藜芦醇可能经还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶衍生的活性氧途径，恢复脑微血管内皮功能，对老化大脑的认知可能具有保护作用[33]。此外，有学者提出应用血管活性药物等促进Aβ的清除也可能有助于防止认知功能下降[34]。这些研究对于寻找CSVD及VCI的治疗方法可能有重要意义。

近年来CSVD发病呈逐渐上升趋势，但其起病隐匿，发病机制尚未明确，对于急性卒中有效的治疗措施，如抗血小板药物的应用、溶栓等对CSVD引起的卒中的作用十分有限。因此，更加深入地了解CSVD病理生理机制，从而寻找有效的方法阻断或抑制其进展对指导临床实践意义重大。

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【点睛】

本文综述脑小血管病的病理生理机制的研究进展，以期为临床实践提供思路。