Ⅰ型神经纤维瘤病的治疗进展

高阳综述胡晓洁林晓曦审校

Ⅰ型神经纤维瘤病的治疗进展

高阳综述胡晓洁林晓曦审校

Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传病，可引起皮肤、骨骼、脏器等的损伤和功能障碍，治疗困难。本文主要对现有的NF1的各种治疗方法的适应症，治疗过程中的注意事项，以及今后可能的发展方向进行综述。

Ⅰ型神经纤维瘤病诊断治疗

1997年，NIH将神经纤维瘤病分为3型，其中Ⅰ型神经纤维瘤病占全部发病数的90%。Ⅰ型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）又称Von Recklinghausen病，Von Recklinghausen通过病理学研究对其组织学特点及其与神经系统的关系进行了详细的阐述。NF1的发病率约为1/3 000，是一种常染色体显性遗传病，具有家族遗传史的患者约占50%。病理学研究显示，在胚胎期的2～4个月时，NF1患者的外胚层发育异常，导致神经和皮肤系统同时受损，引起一系列的神经皮肤病变，主要表现为外周和中枢神经系统的多发性肿瘤、皮肤色斑，并有骨骼和内脏系统损伤。NF1的临床表现多样，但大都符合NIH的诊断标准[1]：①青春期前≥6个，最大直径≥5 mm的牛奶咖啡色斑；青春期后最大直径≥15 mm的牛奶咖啡色斑；②≥2个任何类型神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；③腋窝或腹股沟区可见雀斑样痣；④视神经胶质瘤；⑤≥2个虹膜色素错构瘤（Lisch结节）；⑥具有特殊的的骨病变，如蝶骨发育异常或长骨皮质变薄，伴或不伴有假性关节；⑦直系亲属患有NF1。凡具有上述2项及2项以上者即可诊断为NF1。对于不满足上述诊断条件，但又高度怀疑为NF1的患者，基因检测可为诊断提供重要依据。目前基因研究确认，位于17q11.2中心周围区的NF1基因发生突变是导致NF1的重要原因[2]。NF1基因编码一个由2 818个氨基酸组成的蛋白质，即神经纤维瘤素。神经纤维瘤素是一种肿瘤抑制物，其主要功能区为三磷酸鸟苷激活蛋白相关区域（GAP-related domains，GRD），由第2l～27a外显子编码，与GTP酶激活蛋白家族有同源性，能够激活体内的Ras-GTPase，是ras信号转导的一种负性调节因子。基因突变导致神经纤维瘤素的负性调节作用消失，从而引起ras的活性增高，最终导致异常的细胞增生和肿瘤生长。

目前，NF1仍以手术治疗为主，但药物、激光、放射、基因等治疗方式的作用也不容忽视，尤其是基因治疗的重要性日益受到关注。随着分子生物学和遗传学的快速发展，在疾病的发生机制、诊断和治疗方面的研究都取得了新的进展，为神经纤维瘤病的治疗提供了新的依据。因此，本文通过回顾相关文献，对NF1的治疗方法进行综述。

1 手术治疗

手术是目前NF1的最主要的治疗方法。现有的研究表明，手术切除不会增加新的神经纤维瘤的出现几率，或者引起未完整切除部分发生恶性转变。手术治疗NF1具有一定的适应征，包括：①瘤体体积较大，对周围组织造成明显压迫和/或使其产生功能障碍；②瘤体体积较小，可完整切除；③产生骨损害，如原发性骨发育缺陷及软组织侵犯造成的骨骼畸形；④侵犯其他系统，如中枢神经系统、脊髓、内脏等；⑤近期瘤体明显增大，怀疑有恶变可能的，或组织学检查证明瘤体存在恶变；⑥瘤体破裂伴有急性大量失血者；⑦不满足上述条件，但疾病造成的外观改变和长期疼痛严重影响患者生存质量时，可进行针对性的局部切除。

研究表明，复发与年龄、病变部位和手术范围相关。Wise等[3]报道，儿童NF1患者切除头颈部瘤体后，10岁前有60%的复发率，10岁后降为30%。头颈部的特殊性决定了病变难以完全切除，术后复发率约是其他部位的2倍。完整彻底地切除瘤体是获得良好治疗效果的关键。Needle等[4]的研究表明，病变切除超过90%和小于90%者，残留病变重新生长的几率分别为＜40%和＞60%，认为尽可能地扩大切除范围可以减少复发。病变位于重要部位（如头面部）或与周围组织器官分界不清时，为了保护器官的功能或者外观，手术的切除范围会小于病变组织，瘤体难以完全切除，从而增加复发概率。除了病变难以完全切除之外，NF1患者的病变常为多发。因此，应根据患者的实际情况制定手术方案，选择局部或完整切除，尽可能减少术后瘢痕，改善外观。

NF1的瘤体大多边界不清，无包膜且血供丰富，术中出血多，手术难度大。因此，根据实际情况合理确定手术的切除范围以及是否进行分期手术，做好术前准备和术中操作，对于手术的成功具有十分重要的意义。术中大量出血时的有效止血，以及瘤体切除后残留的大面积组织缺损的修复，是手术成功的关键。

1.1 Ⅰ型神经纤维瘤病伴血管病变

病理研究发现，NF1患者血管内膜多发生向心性生长、弹性纤维破裂、结节增生，中膜发生平滑肌减少、弹性成分降低、管壁脆性增加、支持和连接功能下降。这些变化导致血管壁变薄，弹性差，病变组织形成大量窦腔，容易破裂出血，且出血量大，处理困难，降低了手术的安全性和肿瘤的切除率。血管病变是导致NF1患者死亡的一个重要因素[5]。针对神经纤维瘤病手术出血量大的问题，可从术前、术中两个方面采取应对措施。术前：①进行超声、MRI、血管造影等检查，了解大血管和血窦的分布情况和血管的交通情况，对可能的出血量进行估计，充分备血。②术前应用栓塞治疗待瘤体缩小后再行手术治疗[6]。③术前应用含肾上腺素或缩血管的药物注射。④栓塞瘤体供血动脉，完成后直接进行手术[7]。术中[8]：①肿瘤位于四肢时，可选用气囊止血带压迫阻断血流，在无血状态下进行肿瘤的切除。②采用低温降压麻醉的应用。应在手术渗血最多或手术最主要步骤时施行降压，尽量缩短降压时间。每次降压最长不宜超过1.5小时[9]。③用粗线结扎瘤体周缘，使线与线之间交叉错合，术后3 d逐渐拆除缝线，避免突发弥漫性渗血。④如果肿块瘤体不大，可以距瘤体1～2 cm的正常组织中切除瘤体，减少出血。术中边切除边压迫止血，创面敷以止血药物以减少出血。⑤应用超声刀切除可减少出血[10]。⑥缝线环扎与肿胀麻醉技术联合应用可减少出血[11]。⑦组织脆难缝合、难结扎时，可采用电刀剥离，边切边凝，亦可减少出血。⑧如创面渗血较多，难以控制，可先进行创面加压包扎，2～4 d后再行Ⅱ期手术进行修复。

1.2 瘤体切除前应当对创面的修复方法进行充分评估

根据病变的累及范围，颜面部器官的累及情况，患者对美观的要求等因素，进行综合判断，选择原位缝合、皮片移植、邻近皮瓣移植、扩张皮瓣移植等方法修复创面。

瘤体较小时，可行原位缝合，按照整形外科的手术方法，适当游离创口边缘，拉起缝合。

当瘤体巨大时，手术切除后遗留大面积创面，可用多种方法对创面进行修补。

①瘤体表面皮片回植。选择无病变或仅有色素沉着而无瘤体侵犯的皮肤进行回植，适用于躯干四肢部位的良性病变，但不适于颜面部和恶性病变[12]。操作方法：应用鼓式取皮机在病变组织表面切取中厚皮片或全厚皮片，并立即回植到创面修复缺损创面，出血较多时可在植皮表面打孔减压，术后修复部位加压包扎。杜文山[13]应用瘤体切除后的真皮血管网皮瓣回植，治疗神经纤维瘤病取得良好效果。瘤体表面皮片回植具有节约皮源，减少其他部位取皮造成的瘢痕，提高皮肤质量等优点。但该方法是否会引起神经纤维瘤病复发率增高，目前尚缺乏相关统计学依据。已有的相关流行病学数据显示，神经纤维瘤瘤体皮肤伸展过度，大部分缺少弹性，故应慎用[14]。

②游离皮瓣移植。选择病变部位之外的皮肤制作皮片，用于缺损部位的修复。适用于瘤体面积较大，与深筋膜和深部组织界限清楚，切除后遗留的巨大创面无法用其他方法覆盖，创面表浅，无神经、血管外露的缺损部位修复。供皮区一般选择腹部、背部或大腿外侧。腹部和背部皮肤厚，术后瘢痕轻，而大腿取皮方便，但瘢痕明显，可根据患者要求或实际病情进行选择。

③邻近皮瓣移植。邻近皮瓣是指在受区邻近部位形成的皮瓣，具有皮肤色泽、质地与受区一致，皮瓣转移操作简单的优点。主要应用于头面部、关节等部位小范围缺损的修复，尤其适用于皮肤松弛的老年人。当创面较大，组织缺损严重，有伴发感染可能时，应用封闭负压引流技术结合邻近皮瓣转移修复，比单纯的转移皮瓣的效果更好[16]。

④扩张皮瓣修复。扩张皮瓣修复适用于位于头面部的病变，累及单一的美学单位且局部留有健康皮肤的患者，也用于为获取良好外观而希望瘤体部分切除的患者。该方法在使用时应注意[17]：扩张期间瘤体无恶性倾向，如果出现恶变倾向立即停止扩张进行手术；瘤体周围有足够的健康皮肤；扩张器置入后不会因为扩张过程导致瘤体侵犯范围的扩大。应用扩张器的常见并发症有血肿、感染、切口裂开、扩张器外露、皮瓣坏死等[18-19]。

⑤“换脸术”等新方式在面部组织缺损修复中的应用。对于面部严重的组织缺损，特别是伴有骨性结构损害时，传统的自体皮瓣覆盖修复难以恢复患者的正常外观。因此，同种异体移植，即俗称的“换脸术”[20]，成为了新的探索方向[21]。但因供体来源少和术后长期应用免疫抑制剂容易产生不良反应等问题，这种技术的应用前景仍然存在争论。Lantieri等[22]对1例丛状神经纤维瘤切除后遗留大面积组织缺损的患者实施了同种异体组织修复，一年后随访效果良好。随着技术的进步，特别是3D打印技术在医疗领域中的应用，把3D打印技术和自体皮瓣移植相结合，应用于修复组织缺损将会是一个新的发展方向。

神经纤维瘤的累及范围广泛，临床表现多样。手术创面大小、出血情况、患者对外观的要求，以及皮肤情况等多种因素的共同作用，决定了治疗过程中不同治疗技术的选择。单一的手术方式难以完全解决患者的问题。应当在遵循NF1的疾病发展规律和尊重患者意愿的基础上，尽可能地彻底切除病灶，综合运用各种技术，最大限度改善外观和预防复发。

2 NF1的药物治疗

2.1 现状

药物治疗是NF1治疗的一个重要方面，目前相关药物的研究仍然处在探索中，尚未有疗效明确的药物。但是随着对疾病发生机制认识的不断深入，NF1的药物研究方面必定会有所突破。

传统治疗肿瘤的化疗药物对NF1的治疗效果有待进一步证实。文献报道，辛伐他汀可用于改善NF1患者的认知和行为障碍，但Vaart等[23]认为辛伐他汀在改善认知障碍方面没有效果；韦曙平[24]报告中药桂枝茯苓丸对NF1效果明显，但缺乏足够的临床证据；酮替芬用于减轻NF1患者的瘙痒和疼痛症状具有一定效果[25]，但仍以对症治疗为主要目的。

2.2 进展

随着分子生物学等相关学科的不断发展，对NF1发病机制中Ras-GTPase、MEK、AKT、PAK1等所发挥的重要作用有了更深的认识。通过应用特定药物选择性阻断相关传导过程，进而治疗疾病将成为今后的主要研究方向。例如，基于ras活性增高在NF1发病中的重要作用，针对ras激活、抑制和传导过程进行选择性阻断的分子靶向治疗成为新的研究焦点；NF1肿瘤细胞的生长与激酶PAK1密切相关，阻断PAK1能够抑制肿瘤细胞的生长[26]，因此PKA1抑制剂，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂FK228、PAK1的直接抑制剂PF78309、蜂胶提取物咖啡酸苯乙基酯（CAPE）和阿替匹林C（ARC）都在NF1的临床试验中表现出了良好的效果。其他一些研究也取得了新的进展，如洛伐他汀用于改善患者的认知障碍[27]，甲磺酸伊马替尼使丛状神经纤维瘤的体积缩小[28]等，这些药物经过临床试验确定疗效后，今后都可用于治疗NF1。

3 激光治疗在NF1治疗中的应用

激光治疗NF1的应用范围较局限，主要用于色斑和多发性小病灶的治疗，对NF1患者皮肤咖啡牛奶色斑淡化治疗具有一定效果，可淡化色斑，改善外观。射频消融技术[29]和CO2激光对切除体表多发病灶是一种省时高效的方法，具有手术时间短，无出血，切口无需缝合等优点。应用CO2激光治疗眼眶部的丛状神经纤维瘤可以保护正常组织，减少创面出血和降低复发率[31]。激光治疗一般只用于瘤体直径小于2 cm的患者，瘤体过大时容易产生明显瘢痕。

4 放射性治疗在NF1治疗中的应用

放射治疗NF1的效果不明显，目前主要用于中枢神经系统病变的治疗，如视神经胶质瘤；也用于老年患者、拒绝手术和无法进行手术治疗的患者。放射性外科治疗可用于手术前，可缩小瘤体，增加手术切除率[32]。Sharif等[33]研究发现，NF1患者的视神经胶质瘤，接受放射治疗后，发生神经系统第二肿瘤的风险性明显升高，特别是在儿童期接受治疗的患者，因此在儿童期除非必要不应进行放疗。

5 基因治疗在NF1预防和治疗中的应用展望

近年来，关于NF1发病机理的基因研究取得了明显的进展。比如NF1基因的染色体定位，NF1基因的成功克隆和NF1基因编码蛋白的确定，对基因缺失后Ras活性增高、PAK1酶缺乏抑制因素等所引起的一系列病理变化过程的认识等。这些研究成果为NF1的预防与治疗的进一步发展奠定了基础。如应用早期的基因检测技术在胎儿期对目标人群进行基因检测，以及对具有突变基因的人群进行早期治疗，不仅能够避免疾病的发生，也能减少患病后产生的大量治疗费用，减轻患者家庭和社会负担；应用相关技术在病变细胞内导入正常NF1基因，使其编码正常的纤维蛋白，从而治疗NF1；在肿瘤细胞中导入正常的NF1基因对NF1的治疗也是一个不错的方向。但由于目前实验水平和相关技术的限制，基因治疗的研究与应用仍然存在很多的问题。例如：①除了NF1基因外，是否存在其他基因缺失热点与疾病发生相关，以及其他基因在疾病发生过程中的调控作用等。②基因突变位置的不确定性，基因突变不会在一个固定的位置，如何确定患者的突变位置是一个难题。③NF为多器官和系统的疾病，临床表现多样，病变多发，如何将正常基因导入所有相关细胞内是目前技术尚不能解决的关键问题。④NF1治疗时间越早治疗效果可能越好，如何在早期（如生殖细胞时期）进行干预治疗将是一个巨大挑战。⑤动物模型的建立问题。由于种系之间的差异，动物模型的表现可能同人类存在差异，如何准确找出和减少差异对实验结果的影响将是一个问题。

综上所述，手术治疗仍然是目前NF1的主要治疗方法，手术治疗的目的不应只是简单地切除病灶，而应当是综合考虑各种因素之后进行的最恰当的治疗。综合应用各种技术，在最大限度切除病灶的基础上，尽可能地改善患者外观，减少患者心理负担，提高患者的生存质量。出血的预防处理和大面积创面的修复是手术成功的关键。药物治疗、激光治疗和放射治疗目前的应用范围相对较小，效果不明显，但随着相关学科的不断发展，对NF1发病机理等方面研究的不断深入和技术手段的不断更新和发展，将在疾病治疗过程中获得更为广泛的应用。基因治疗是今后最有前景和最重要的技术，在早期诊断、病因治疗和特异性药物的研究等方面都具有重要意义。

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Progress in Treatment of Neurofibromatosis Type 1

GAO Yang,HU Xiaojie,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and

Reconstructive Surgery, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200011, China. Corresponding author: Hu Xiaojie (E-mail: hxjie2002@hotmail.com).

【Summary】Neurofibromatosis type 1 is an autosomal dominant genetic disease,and can cause multisystem disorders affecting skin,bone,vision and internal organs.It is difficult to cure.In this paper,the indications,therapy attentions and development direction of different treatment methods were literatured and summarized.

Neurofibromatosis type 1;Diagnosis;Therapy

R730.264

B

1673－0364（2014）02－0113－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.02.014

2013年9月10日；

2013年11月21日）

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

胡晓洁（E-mail：hxjie2002@hotmail.com）。