脂肪干细胞体外诱导分化的研究进展

高宇余庆雄综述李青峰审校

脂肪干细胞体外诱导分化的研究进展

高宇余庆雄综述李青峰审校

脂肪干细胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSCs）是从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞，能分化成为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌细胞、神经细胞等多种组织细胞，很多因素参与这一过程的发生发展，现就脂肪干细胞的生物学特性及体外诱导分化的条件及影响因素进行综述。

脂肪干细胞分化再生医学

干细胞是具有自我更新及多向分化潜能的细胞，作为种子细胞在创伤修复、再生医学中的地位日益凸显，具有广阔的临床应用前景。应用于再生治疗的理想干细胞应满足以下几点：①体内储量丰富；②获取方便，对机体损伤小；③具有稳定的多向分化潜能；④可以安全有效地移植。骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC）作为一类经典的干细胞群，已有大量的实验研究和临床应用报道。然而，BMSC储量有限、获取困难，推广应用有所限制。相对于BMSC，ADSC在体内储量丰富、获取方便，且具有与BMSC类似的分化潜能，已成为干细胞领域研究的新热点。本文就ADSC的多向分化潜能及诱导分化的条件进行综述。

1 脂肪干细胞及其生物学特征

2001年，Zuk等[1]首次发现在人类脂肪组织中存在一个多能分化细胞族，并将这一脂肪组织来源的多能干细胞命名为经处理的脂肪分离细胞（Processed Lipoaspirate Cells，PLA）。十多年来，有多个名字用来描述该类细胞，如脂肪前体细胞（Pre-Adipocytes）、脂肪基质细胞（Adipose Stromal Cells，ASC）、脂肪干细胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSC）等。

ADSC与BMSC拥有相类似的细胞表型，均为CD73+、 CD90+、CD105+、CD45–、CD34–[2]，然而两者并不完全相同，ADSC表面表达CD49，而BMSC表面并不表达该分子；同样，BMSC所表达的CD106并不在ADSC中表达。因此，可将CD49、CD106作为区分两者的主要细胞标志。ADSC表面并不表达人淋巴细胞表面抗原-DR（HLA-DR），提示ADSC可能具有免疫豁免权。

ADSC具有多向分化潜能，在特定的诱导培养条件下可向脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、肌肉细胞及神经细胞等组织细胞定向分化，甚至可将其定向诱导为心肌细胞、淋巴管内皮样细胞、内耳毛细胞、角膜细胞和肌腱细胞[3-7]等。文献报道，ADSC具有促血管化、抗氧化和免疫耐受调节的作用，主要通过分泌多种细胞因子参与该调节作用，包括血管内皮生长因子（VEGF）[8]、转化生长因子-β（TGF-β）[9]、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)[10]、血小板源性生长因子（PDGF）、神经生长因子（NGF）[11]、角膜生长因子（KGF）[12]等，这些细胞因子通过内分泌与旁分泌作用参与机体其他组织的生长与重建。

2 影响ADSCs分化的因素

ADSC是多能干细胞，在特殊的生长因子和环境条件下，可以向不同的谱系分化。

2.1 诱导ADSC向脂肪细胞分化的条件

脂肪细胞再生为乳腺癌术后的乳房重建和创伤、手术、烧伤导致的非对称性乳腺、软组织损伤后的重建提供了新的途径[13-14]。而ADSC能在多种因素的诱导下分化为脂肪细胞，为创伤后重建提供组织来源。

Konno等[15]证实，ADSC在含异丁基甲基黄嘌呤（IBMX）、胰岛素、地塞米松、间充质介质细胞生长添加物（MCGS）和L-谷氨酰胺的培养基中培养2周，可分化为脂肪细胞。同时，Kakudo等[16]认为，成纤维细胞生长因子（FGF）也能促进ADSC的成脂分化，且该调节作用是通过MAPK和ERK（mitogen activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase）信号通路完成的，同时伴随着PPAR-1（peroxisome proliferators activated receptors）基因表达的增加。同FGF一样，表皮生长因子（EGF）也能诱导ADSCs的成脂分化[17]，通过在mRNA水平增加成脂转录因子（C/EBPα，PPARγ，PGC1）的编码，以及其下游目标蛋白（AP2，LPL）的表达，达到诱导ADSC向脂肪细胞分化的目的，并且与FGF有协同作用。另外，骨形态蛋白-4（BMP-4)也能通过上调PPAR-C基因表达来诱导ADSC的成脂分化[18]。关于VEGF在诱导ADSC向脂肪细胞分化过程中的作用尚存争议，Fukumura等[19]报道了VEGF能够诱导ADSC向脂肪细胞分化，然而，Chen等[20]研究称VEGF对人ADSC向脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞方向分化没有影响。2.2影响ADSCs向软骨细胞分化的条件

软骨组织作为无血管组织，自我修复能力十分有限。ADSC具有向软骨细胞分化的能力[21]。体外实验中，Diekman等[22]成功利用BMP-6、FGF、EGF和转化生长因子-β（TGF-β）联合诱导ADSC分化为软骨细胞。另外，在培养基中加入生长分化因子-5（GDF-5）[23]和BMP-14[24]等，亦能促进ADSC的增殖和软骨化。BMP-2和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在诱导ADSC向软骨细胞分化中也发挥重要作用，BMP-2能促进软骨细胞分化，上调软骨基因的表达，促进软骨损伤的修复，而IGF-1则是通过调节胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）起到诱导ADSCs软骨化的作用[25]。

2.3 影响ADSCs向成骨细胞分化的条件

体外实验中，常用地塞米松、β-甘油磷酸钠、抗坏血酸盐联合诱导ADSC分化为成骨细胞，亦可用维生素D替代地塞米松进行成骨诱导。向培养基中加入雌激素E2，可以有效增加ADSC分化时成骨矿化量、脂质蓄积量和分化出的脂肪细胞的数量，增强人ADSC的成脂、成骨能力，且这种增强作用与雌激素呈剂量依赖性，并且与不同的α和β雌激素受体有关[26]。同时，还有多种BMP也能促进ADSCs向骨细胞分化。研究表明，BMP-2可以通过上调ADSCs中的远端缺失基因5（Distal-less homeobox 5，Dlx-5）的表达，使骨特异的碱性磷酸酶或者是成骨诱导性的转录因子Runx2表达增加来诱导成骨[27]；BMP-6通过增强ADSCs的COL1A1、Osterix、Dlx-5基因的表达，从而产生诱导ADSC成骨分化的作用[28]。关于FGF在诱导ADSC成骨分化过程中的作用存有争议，Rider等[29]认为FGF能够促进人ADSC的增殖及成脂成骨分化，并且是通过增强细胞的增殖能力来达到诱导目的；而Kakudo等[30]认为FGF-2不影响人ADSCs的成骨分化；Quarto等[31]也认为FGF-2不影响人ADSCs的成骨分化，但是抑制小鼠ADSC的成骨分化，可能是抑制了BMPR-IB基因的上调。由于研究对象的不同，FGF-2对ADSC成骨分化的影响还有待进一步的研究证实。另外，数据表明，GDF-5也能通过增加VEGF的表达水平来刺激ADSC成骨分化[32]。

2.4 影响ADSC向肌细胞分化的条件

对于像Duchenne型肌营养不良之类的肌肉疾病，仍然缺乏有效的治疗方法。Rodriguez等[33]首先报道将ADSC移植到Duchenne型肌营养不良的小鼠模型后，ADSC能表现出分化成肌肉组织的潜能。随后，有报道称5-氮胞苷可以促进ADSC分化成MyoD+多核肌管细胞[34]。另外，TGF-β1也能够诱导ADSC分化成平滑肌细胞，且心肌素/血清响应因子依赖机制在此过程中起关键作用。

2.5 影响ADSC向心肌细胞分化的条件

心血管系统的发育主要发生在胎儿期，成人心脏组织的再生能力极其有限，不足以修复心肌梗死等病理条件下引起的心肌损伤[35]。但是，干细胞移植给该类疾病的治疗带来了新的曙光。Planat-Benard等[36]研究表明，ADSC可以自发分化成有生物学功能的心肌细胞，这些细胞表达心肌细胞标记基因，包括GATA4、Nkx2.5、MLC-2V和MLC-2a。

ADSC在含有5-氮杂胞苷的培养基中培养后，能够表达心肌特异性的肌动蛋白和肌钙蛋白[37]，说明5-氮杂胞苷对于ADSC的心肌化起到一定的诱导作用。朱艳霞等[38]用RTPCR检测出在含IGF-1的支架内，ADSC能表达心肌特异性转录因子α-skA、β-MHC、ThI、Cx43、ANP、GATA-4和Nkx2.5 mRNA，认为IGF-1可促进ADSC表达心肌特异性转录因子，从而促进心肌分化，且动态微环境可加强IGF-1的促分化作用。Gwak等[39]体外培养ADSC时，在培养基中加入TGF-β1，发现细胞表达心肌肌球蛋白重链和α-肌动蛋白细胞比例较对照组增加，认为TGF-β1有诱导ADSC心肌化的能力。另外，VEGF、干扰素3、干扰素6、干细胞因子（SCF）也能诱导ADSC向心肌细胞分化[40]。

2.6 影响ADSC向血管内皮细胞分化的条件

ADSC在向血管内皮细胞分化的过程中，VEGF能够起到促进作用[41]。研究证实，ADSC在VEGF作用下，可以向成熟内皮细胞分化，分化的细胞表达内皮细胞特异性标记CD31及Ⅷ因子，并可吞噬乙酰化的低密度脂蛋白[42]。然而，Ning等[43]分别在含有和没有bFGF、EGF、VEGF、IGF-1的血管内皮分化培养基中进行ADSC的培养，发现缺少EGF、VEGF和IGF-1，对ADSC分化过程影响不大；但缺少bFGF时，ADSC上调低密度脂蛋白和内皮细胞标记基因表达的能力削弱，表明bFGF信号对于诱导ADSC分化成血管内皮细胞是非常重要的[15]。

2.7 影响ADSCs向神经细胞分化的条件

Safford等[44]在丙戊酸、毛喉素、氢化可的松和胰岛素的联合诱导下，成功使鼠ADSC表达神经组织标记物巢蛋白，神经元细胞核和胶质纤维酸性蛋白质。此后，Ashjian等[45]报道，在含有胎牛血清（FBS）、胰岛素吲哚美辛（INDO）和异丁基甲基黄嘌呤（IBMX）的培养基中，人ADSC可以向类似早期神经元和神经胶质细胞的细胞诱导分化。随后，Ning等[46]证实，IBMX起到诱导ADSC形态变化的作用，而IBMX与INDO的组合或IBMX与胰岛素的组合，作用效果类似于IBMX单独处理ADSC后对神经元标记因子NF70表达的影响。也就是说，在IBMX、INDO和FBS中，真正能诱导ADSC向神经细胞分化的可能只是IBMX，且IBMX的诱导作用主要是通过磷酸化IGF-1R传递IGF-1信号来实现的。

Zhang等[47]把同一大鼠的ADSC和BMSC进行比较性实验，包括增殖能力，向神经细胞分化的能力和分泌神经营养因子的能力。将ADSC与BMSC分别在含有EGF、bFGF和维生素B27的培养基中培养形成神经球后，辅以全反式维甲酸、胎牛血清、马血清，ADSC表达巢蛋白的数量显著多于BMSC，说明以上物质的联合作用，能促进ADSC向神经细胞分化。此外，分化为神经细胞后，ADSC的神经元和神经胶质标志物的表达显著高于BMSC。Safford等[44]把经过bFGF/EGF预处理7 d的ADSC诱导分化成为有功能的双极细胞，也表明bFGF、EGF能诱导ADSC向神经细胞分化。另外，IGF在诱导ADSC向神经细胞分化的过程中也起着至关重要的作用[48]。

2.8 影响ADSC向胰岛细胞分化的条件

Ⅰ型糖尿病是胰岛B细胞被破坏，胰岛素分泌绝对不足的结果。胰岛B细胞无法再生和异种移植。因此，胰岛素依赖型糖尿病是不可能使用标准的组织衰竭的治疗方法治愈的。Okura等[49]证实了ADSC能够被诱导分化成胰岛素分泌细胞的猜想，为Ⅰ型糖尿病的治疗提供了新思路。Kabelitz等[50]报道，多种内源性和外源性因子参与体外诱导ADSC向胰岛内分泌细胞分化的过程，其中包括生长激素、催乳素、IGF-1、IGF-2、NGF和肝细胞生长因子（HGF）。

2.9 影响ADSCs向肝细胞分化的条件

很多肝脏疾病会导致肝功能障碍和潜在的器官功能衰竭。而肝移植仅适用于严重肝损伤的治疗，且面临供体肝脏来源稀少和移植后的排斥等诸多问题。近来，用干细胞替代病变肝细胞成为了肝脏定向细胞疗法的主要目标。Seo等[51]认为HGF，bFGF，FGF-4和制瘤素M（OSM）能诱导ADSCs向干细胞分化，原因是他成功在含有上述成分的分化系统中诱导ADSCs分化为肝细胞。OSM及HGF能在体外诱导ADSCs向肝细胞方向分化，加入二甲基亚砜（DMSO）可增强ADSCs向肝细胞分化的能力。类似地，Taléns-Visconti[52]亦报道称，在ADSCs的分化培养液中加入bFGF和HGF时，ADSCs可以分化为CD13-、CD34-、CD45-、CD90-和CD105+的肝细胞样细胞。其他一些细胞因子，如干细胞因子（SCF）[53]和EGF、TGF-α[54]对ADCSs分化成肝细胞也起诱导作用。

2.10 影响ADSCs向表皮细胞分化的条件

雷永红等[55]将ADSC置于含有EGF的培养液中培养3天后，发现细胞CKl4、CKl9的阳性率明显升高，认为ADSC可以被诱导向表皮细胞表型转分化。另有研究表明，包含EGF、KGF、HGF等在内的上皮细胞特异的微环境，对ADSC向表皮细胞分化起着至关重要的作用[56]。

3 结语

虽然对影响脂肪源性干细胞生长、分化和成熟的各种细胞因子、体外培养及分化条件、影响因素的研究日渐深入，但是这些实验几乎都局限在体外条件下，缺少体内研究数据。另外，对于鼠与人的ADSC性质是否一致、体内生长环境是否相同，ADSC移植的计量标准、异体移植后发生免疫排斥反应的概率、大量移植到患者体内后引起免疫系统紊乱的可能性，以及是否有癌变的倾向等问题，仍需进一步探讨。而且对ADSC诱导分化现象的观察占据实验结果的多数，许多内在分子机制有待更进一步的研究。对于调控ADSC可塑性的基因和蛋白，目前亦知之甚少，很多基本问题还需要更为深入的研究和探讨。

尽管对ADSC的研究还不全面，但其在体内储量丰富、获取方便，且并不涉及伦理道德问题，有望成为组织工程以及细胞治疗的良好的种子细胞。通过组织工程技术，为遗传性疾病、退行性疾病及组织或器官缺损性疾病带来新的曙光。且由于其独特的优越性，ADSC可能在整形美容外科领域蕴育着极大的应用前景。

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The Conditions of Induced Differentiation of Adipose Derived Stem Cells in Vitro

GAO Yu,YU Qingxiong,LI

Qingfeng.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People’s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.

【Summary】Adipose derived stem cells(ADSCs),a type of pluripotent stem cells,are isolated from adipose tissue and can be induced into adipose cells,osteoblasts,cartilage cells,muscle cells,nerve cells and so on.Many factors are involved in this process.In this paper,the biological characteristics,the conditions and factors that related to the differentiation of ADSCs were reviewed.

Adipose derived stem cells;Differentiation;Regenerative medicine

Q813.1+1

B

1673－0364（2014）02－0106－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.02.012

2013年10月27日；

2014年1月8日）

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

李青峰（E-mail：dr.liqingfeng@yahoo.com）。