内脏脂肪素的研究进展

吕 薇, 吴玉家, 石 冰

综 述

内脏脂肪素的研究进展

吕 薇, 吴玉家, 石 冰

内脏脂肪素； 肥胖； 脂代谢

脂肪组织作为一个功能活跃的内分泌器官，其产生的脂肪细胞因子在脂代谢及肥胖的发生、发展中发挥着重要作用。内脏脂肪素(visfatin)是最近发现的一种脂肪细胞因子，可促进脂肪组织的分化、合成和蓄积，其血清含量与高密度脂蛋白水平呈正相关，而与甘油三酯水平呈负相关。由于内脏脂肪素的多种生物功能以及对脂代谢的调节作用参与肥胖的发病机制，因此，对其深入研究可能为肥胖症的治疗提供新的靶点。

内脏脂肪素主要由内脏脂肪组织产生，是Fukuhara 等[1]从人和小鼠的内脏脂肪分离中发现并命名的，其基因序列与1994年B Samal等发现的由淋巴细胞分泌的前B细胞集落增强因子( pre-B-cell colony enhancing factor, PBEF) 5′端非编码序列相同，同时与尼克酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase, Nampt)这种胞内蛋白是同一物质。即内脏脂肪素、PBEF、Nampt是同一蛋白的不同名称，内脏脂肪素与PBEF是Nampt的细胞外形式。内脏脂肪素具有参与炎症应答、类胰岛素作用、调节糖脂代谢等生理功能。因此，对内脏脂肪素的研究已成为当今的一个热点，其与肥胖及其相关疾病的发生、发展有密切联系。现笔者对内脏脂肪素与脂代谢及肥胖相关研究作一综述。

1 内脏脂肪素的基因结构

人类内脏脂肪素的基因位于7q22.1和7q31.33之间，全长34.7 kb，包含11个外显子和10个内含子。内脏脂肪素的基因位于5′区转录起始点上游，3.2 kb的序列中有两个特殊的启动子区，这在一定程度上提示了内脏脂肪素在不同组织中的表达可能有所不同。这两个启动子区有对多重激活和化学应答起重要作用的调控原件，如生长因子(GR)、激活蛋白因子(AP)-1、信号传导及转录激活因子(STAT)和核因子(NFs)等的结合位点[2]。这些结合位点位于内脏脂肪素启动子结合区，为内脏脂肪素在很多病理生理变化中的表达上调提供了重要依据。

内脏脂肪素基因在遗传上具有较为复杂的多态性，其启动子区有多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点。其遗传多态性，在急性肺损伤(ALI)、败血症、创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)、急性冠脉综合征中可能是一种保护因素[3-5]；对肥胖及Ⅱ型糖尿病人群的SNP进行统计学分析后提出，SNP对严重的肥胖及糖尿病这类多基因病在初期预防及远期保护都有很明显的作用[6-7]。

内脏脂肪素的氨基酸序列在不同物种间具有高度的同源性。因此，内脏脂肪素的生物学功能可能与其氨基酸序列高度保守有关。

2 内脏脂肪素的表达及调节

内脏脂肪素分布广泛，现已证实其表达于脂肪组织、心脏、脾、肺、肝、肾、胰腺、大脑、骨髓、胎膜、肌肉组织、活化的淋巴细胞、巨噬细胞、羊膜上皮细胞及胸腺等组织中[8]。内脏脂肪素的表达受激素、生长因子、脂多糖、药物、毒素、运动、缺氧及饮食等多种因素影响。Liu等[9]的研究结果显示，GLP-1可通过PKA途径提高内脏脂肪素mRNA的表达，并且这种调节作用有明显的时间及剂量依赖性，同时使用毒胡萝卜素内质网应激诱导剂来处理3T3-L1 脂肪细胞，能引起内脏脂肪素 mRNA表达下调。Stastny等[10]证明中欧人群中，内脏脂肪素 SNP中rs2302559的多态性与循环中内脏脂肪素水平相关。另有文献报道[11]，炎症因子TNF-α、IL-6、异丙肾上腺素及生长激素等可呈时间及浓度依赖性，抑制了内脏脂肪素 mRNA的表达。机械牵张人羊膜上皮细胞4 h后mRNA的表达，胞内和胞外分泌均显著增加[12]。当细胞损伤或凋亡时产生炎症反应后，三磷酸腺苷可介导激活的单核细胞产生大量的内脏脂肪素[13]。除此之外，激素(地塞米松)、细胞因子(IL-1等)、运动、药物、饮食等因素均可影响内脏脂肪素的表达。

3 内脏脂肪素的生物学功能

3.1 内脏脂肪素与糖代谢及胰岛素抵抗

Fukuhara等[1]的动物实验发现，内脏脂肪素能降低血糖水平。Xie等[14]在研究中证实，内脏脂肪素可以使人类成骨细胞中的胰岛素受体(insulin receptor, IR)酪氨酸残基磷酸化，同时使成骨细胞对葡萄糖的摄取呈剂量依赖性提高。内脏脂肪素在肝细胞内也可促进葡萄糖摄取，且内脏脂肪素的自分泌对肝脏中胰岛素的敏感性起着重要的调节作用[15]。然而，Wanecq 等[16]在腹部皮下脂肪细胞体外研究中提出，体外培养的人成熟脂肪细胞所分泌的内脏脂肪素缺乏直接的类胰岛素作用。

目前，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)被认为与脂肪组织中巨噬细胞相关性的一系列低水平炎症相关，脂肪组织内脏脂肪素基因表达水平与胰岛素抵抗相关[17]。最近，对极低体质量(extremely low birth weight， ELBW )新生儿血浆内脏脂肪素及IR关系的研究中显示，血清内脏脂肪素水平与胰岛素抵抗呈正相关[18]。一项对埃及肥胖糖尿病患者与非糖尿病患者的血清内脏脂肪素水平的研究中发现，内脏脂肪素与IR呈正相关[19]。

3.2 内脏脂肪素的Nampt活性

内脏脂肪素是Nampt的细胞外形式，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide， NAD)作为重要的辅助因子参与细胞内很多重要的基本生理过程。Nampt是NAD补救合成途径的关键酶，Nampt通过激活沉默信息调节因子(silence information regulators， SIRTs)的基因表达并抑制P53的积聚来延长人类血管平滑肌(smooth muscle cells， SMCs)的寿命。内脏脂肪素参与管周脂肪组织介导的血管平滑肌细胞(VSMC)的增值[20]，内脏脂肪素与胰岛素受体结合发挥重要的炎症作用，提示了内脏脂肪素可能是慢性炎症或肥胖及糖尿病过程中胰岛β细胞的保护因子。

3.3 内脏脂肪素与炎症

内脏脂肪素表达于多种组织细胞中, 具有调节免疫和促进炎症反应的功能, 是与多种炎症相关疾病的发病密切相关的炎症因子。在白细胞中发现, 内脏脂肪素mRNA的表达高于其他组织。内脏脂肪素表达于正常妊娠胎膜中,在感染胎膜中表达量明显升高[12]。早期膝关节骨性关节炎(osteoarthritis, OA)患者的关节滑液(synovial fluid, SF)中，内脏脂肪素水平较正常人升高[21]。内脏脂肪素作为炎症因子尚参与动脉粥样硬化、心肌梗死、炎症性肠病、败血症、银屑病、慢性肝炎、急性胰腺炎等急慢性炎症性疾病的发病。

3.4 内脏脂肪素与细胞生长、增殖及凋亡

内脏脂肪素能够有效地利用多余的葡萄糖延长细胞寿命，增加血管生成的活性[22]。内脏脂肪素还能诱导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC) 的增殖[20]。内脏脂肪素对细胞分化也有重要作用，如给健康人服用高剂量的内脏脂肪素合成所需的底物即维生素B3，能诱导中性粒细胞分化[23]。内脏脂肪素能有效抑制内质网刺激物诱导的巨噬细胞的凋亡，并参与免疫细胞的基因毒性应激和氧化应激, 增强免疫细胞在应激下的生存能力。

4 内脏脂肪素与脂代谢及肥胖

4.1 内脏脂肪素与脂代谢

内脏脂肪素能促进前脂肪细胞中的三酰甘油的聚集，并且与循环中高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol， HDL-C)呈正相关，与低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、甘油三酯(triglyceride， TG)呈负相关，这种相关性是独立于肥胖和胰岛素抵抗之外的，提示内脏脂肪素与脂代谢紊乱有关[24]。HDL-C的改变与总血细胞中NAD浓度改变呈正相关，同时有报道称NAD生物合成的底物-烟酸，是使HDL-C水平提高的最有效成分。NAD代谢可能对血浆中高水平的HDL-C及低水平TG的维持相关。作为NAD合成的关键酶，内脏脂肪素间接影响了HDL-C与TG在血浆中的水平。

4.2 内脏脂肪素与肥胖

肥胖可使多种疾病的发病率升高，如心血管疾病、肝脏疾病、糖尿病、炎症性疾病、肺功能不全及癌症等。肥胖状态下的脂肪组织含有大量巨噬细胞，能合成和分泌多种促炎因子(如内脏脂肪素、CRP、TNF-α、IL-6等)，因此，有学者认为肥胖是一种慢性非感染性、全身性炎症的病理状态[25]。内脏脂肪素可诱导多种脂肪细胞因子的基因表达，从而影响脂肪代谢，这提示其可促进脂肪组织的合成、分化和积累增加，与肥胖的发生有着密切联系。

4.2.1 血清内脏脂肪素与脂肪组织中内脏脂肪素的基因表达 Fukuhara等[1]研究表明,血清内脏脂肪素水平与内脏脂肪含量密切相关，通过计算机断层扫描皮下脂肪组织的含量与血清内脏脂肪素水平有较弱的关联。Berndt 等[26]对体形偏瘦以及不同程度肥胖人群的皮下及内脏脂肪组织中，内脏脂肪素mRNA的表达和血清内脏脂肪素水平进行研究，发现血清内脏脂肪素水平与内脏脂肪组织中内脏脂肪素 mRNA的表达、BMI以及体脂百分比(即脂肪含量占总体质量的百分比)呈显著正相关，然而，血清内脏脂肪素水平与皮下脂肪组织中内脏脂肪素 mRNA的表达并没有关联。近年来，Barth 等[27]对内脏脂肪素mRNA在人皮下与内脏脂肪组织中表达研究中发现, 内脏脂肪素mRNA在皮下及内脏脂肪组织中的表达无明显差异，肥胖人群的内脏及皮下脂肪中的内脏脂肪素mRNA表达明显高于正常体质量人群。Hosseinzadeh-Attar 等[28]通过对病态肥胖经减肥外科手术治疗后，体质量减轻患者的血清样本中分析内脏脂肪素水平发现，术后患者的血清内脏脂肪素水平明显下降，同时伴有BMI、腰围(WC)和腰臀比(WHR)下降及脂联素水平升高，这种改变独立于胰岛素抵抗及血糖变化。

4.2.2 内脏脂肪素水平对体内脂肪分布的性别差异 近年来，Kamińska 等[29]通过实验证实，肥胖患者的血清内脏脂肪素水平与WHR呈负相关，与臀围呈正相关，提高血清内脏脂肪素水平后，脂肪组织的分布更倾向于下半身肥胖型，而不是向心性肥胖。这提示了内脏脂肪素水平对大腿及臀部的皮下脂肪相对于内脏脂肪的分布更有决定性，但这项研究局限于有72%受试者为女性，而女性主要为下半身肥胖型，即脂肪组织主要在大腿及臀部积累。Belo 等[7]证实，血清内脏脂肪素水平与BMI及WC呈正相关。在Jian 等[30]对小群体肥胖男性进行研究发现，血清内脏脂肪素水平与WHR呈正相关，提示内脏脂肪素可能是男性向心性肥胖发生相关因素，与女性较多样本研究结果对比可见血清内脏脂肪素水平对身体脂肪分布的调节具有性别依赖性。然而，另一项研究结果恰恰相反，对生长激素缺乏症这类患来说，他们的WHR与血清内脏脂肪素水平呈反比[31]。

4.2.3 内脏脂肪素水平对青少年体内脂肪的分布影响 Krzystek-Korpacka 等[32]对青少年肥胖人群的研究显示，青少年血清中内脏脂肪素含量无明显性别差异性，青春期前男孩比女孩的血清内脏脂肪素含量均较低，但青春期男孩的血清内脏脂肪素含量较青春期前的男孩升高，考虑与青春期男孩暂时的IR或体内雄性激素影响作用，具体的原因还应进一步研究证实。脂肪组织在体内的分布有性别差异，但肥胖类型与血清内脏脂肪素水平之间的关系及内脏脂肪素mRNA在内脏及皮下脂肪中的表达水平差异的结果，目前仍有争议。由于其可能调节内脏脂肪的积累，通过各种方式调节血清内脏脂肪素水平来治疗肥胖症，现已成为目前治疗肥胖症的一个新的研究方向。

5 展望

内脏脂肪素是与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病等炎症代谢性疾病的发生、发展密切相关的一种新型脂肪细胞因子，虽然其在相关疾病中的生理、病理意义尚不十分明确，许多结论存在分歧，但其在疾病发生、发展中起着重要作用。血清内脏脂肪素水平对体内脂肪分布的调节具有性别差异，但引起其性别差异的原因不甚明确。笔者考虑是否与人血清性激素水平相关，尤其是男性血清雄性激素水平与血清内脏脂肪素水平相关，目前国内外鲜见相关报道。肥胖与上述疾病有着密切联系，且是各种疾病发生、发展的潜在危险因素，血清内脏脂肪素水平与肥胖明确相关，对其深入研究可对肥胖的治疗提出新的靶点。

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解放军第三○九医院课题(2013MS-009)

100091 北京，解放军第三○九医院 整形美容科

吕 薇(1988-)，女，辽宁本溪人，硕士研究生.

石 冰，100091,解放军第三○九医院 整形美容科,电子信箱：shiibing610@sohu.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.01.017

2013-11-28)