卒中新型危险因素的研究进展

康劲，唐立鸿，郭洪波

卒中是一种急骤起病的脑血液循环障碍性疾病，因具有预后差、致病致残率高的特点而严重影响患者生活质量。据统计，我国目前每年有150万～200万新发卒中病例，且急性缺血性卒中占全部卒中的60%～80%[1]，而在2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）报告显示，美国每年有61万新发与18.5万复发卒中病例，且平均40 s就有1人罹患卒中，约4 min就有1人因卒中而死亡[2]。深入探究影响卒中的危险因素并加予干预对临床预后有重要意义。目前已取得公认的危险因素有：高血压、糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高同型半胱氨酸血症、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、心房颤动、吸烟、酗酒、肥胖、无症状性颈动脉狭窄、年龄等。但近年国内外仍有不少学者提出了一些尚未得到普遍认识的危险因素，本文旨在对这些新型危险因素进行综述。

1 冠状动脉钙化

冠状动脉钙化（coronary artery calcifica-tion，CAC）是动脉粥样硬化的一部分。钙化在粥样硬化动脉中均存在，然而在正常动脉管壁则很少见。临床上及时检测CAC并对其进行评分可早期发现冠状动脉粥样硬化及预测冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病风险。国外一份关于30项前瞻性队列研究的荟萃分析认为，CAC能预测冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险[3]，并且计算机断层扫描（computed tomography，CT）诊断CAC在美国和欧洲的冠状动脉粥样硬化性心脏病一级预防中已得到公认及广泛应用[4]。尽管如此，近年关于CAC与卒中的影响却鲜有报道。为了解CAC与卒中可能存在的联系，2010年Kim等[5]利用Logistic回归分析CAC与卒中的关系，在校正其他影响因素外，指出CAC与卒中发生有明显相关性。具有较高CAC值的实验组与非CAC值增高的对照组相比，卒中的发生率风险明显增高［比值比（odds ratio，OR）1.72，95%可信区间（confidence interval，CI）1.05～2.80］。而最近德国学者Hermann等[6]利用Cox比例风险回归评估CAC对卒中的预测作用，研究指出在排除年龄、血压、低密度脂蛋白、糖尿病、吸烟等其他心脑血管经典危险因素外，CAC能独立预测Framingham风险评分（Framingham risk score）属于低危（＜10%）或中危（10%～20%）的人群的卒中发生。在对纳入的4180例既往无心脑血管疾病的受试者平均观察（94.9±19.4）个月，共92例发现卒中（缺血性卒中82例，出血性卒中10例）。基线中位CAC值分析发现卒中组患者较无卒中组患者明显更高（104.8 vs 11.2，P＜0.001），除经典危险因素外，多因素分析同时证实CAC作为卒中独立预测因素仍然成立［危险比（hazard ratio，HR）1.52，95%CI 1.19～1.92］。

2 脂联素

脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，研究发现其具有抗动脉粥样硬化、抗糖尿病以及抗炎等作用，在脑血管病中发挥着重要的保护作用[7]。近期国内学者实验研究表明，脑梗死患者其APN水平明显低于正常对照组，且梗死病情越重、病灶体积越大、持续时间越长，其APN值呈递减趋势，差异具有显著性[8]。但有报道指出血清APN值水平不能反映脑梗死灶体积的大小[9]。主要是因为脑梗死患者血清APN水平的变化，反映的仅仅是脑梗死后APN作为炎症调节因子被消耗的多少变化而已，脑梗死灶的大小不能简单通过测定APN的水平来判定。然而，APN在卒中的作用影响机制仍然是存在争议的。Arregui等[10]一项最新的Meta分析和前瞻性研究表明，在校正其他与APN相关的卒中危险因素外，APN水平与卒中的发生风险缺乏足够的联系。目前我们主要认为APN在脑血管病中的神经保护作用及其机制如下：①APN能上调内皮型一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶表达，促使内皮细胞释放NO，松弛血管平滑肌，调节血管舒缩功能，抑制平滑肌细胞增殖并减少胶原诱导的血小板聚集，从而维持血管内皮功能；②APN与内皮祖细胞协同在体内外发挥促血管发生和侧支循环形成的作用；③APN能减少脑血管内皮细胞炎性因子分泌，与超敏C-反应蛋白和肿瘤坏死因子-α表达水平呈负相关，发挥APN的抗炎作用[11]。临床上有望通过提高卒中高危人群血浆APN水平来预防卒中发病，这将会给今后卒中的预防和治疗提供可能的新的干预靶点。

3 高尿酸血症

目前国际上对高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是否是缺血性卒中发生和转归不良的危险因素仍然持有争议。尽管越来越多的报道指出，血尿酸增高与卒中的预后不良有关，但有个别研究却得出相反的观点。高水平的尿酸可促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化，促进脂质过氧化反应以及利于氧自由基的生成，进而影响动脉粥样硬化。且大量的尿酸会沉积在血管壁，容易造成血管内膜损伤并发生炎症反应。而尿酸的增加也可能与血小板黏附性增加相关，进而促进血栓生成，影响卒中的发展过程。为评估尿酸增高与急性卒中之间的关系，Kim等[12]展开了16项回顾性队列研究，对238 449例成人资料进行了系统的Meta分析，其研究结果为：较正常尿酸组相比，高尿酸组缺血性卒中发生相对危险度（relative risks，RR）1.47（95%CI 1.19～1.76），缺血性卒中死亡RR 1.26（95%CI 1.12～1.39）。这项研究结果有力地提示HUA显著增加缺血性卒中发生率和死亡率风险。不仅如此，Bos等[13]在鹿特丹研究中对4385例受试者追踪调查8.4年以研究血清尿酸水平与心肌梗死和卒中的关系，Cox比例风险模型分析表明，校正年龄和性别后，血清尿酸水平处于最高五分位数者与处于最低五分位数者相比，其缺血性卒中风险增高1．77倍（95%CI 1.10～2.83），这种情况并不能简单通过校正其他因素而得到改变。不同的是，2002年Chamorro等[14]在连续881例急性缺血性卒中患者中对入院时血清尿酸水平与早期神经功能转归的关系进行了探讨，结果显示基线血清尿酸水平与入院时神经功能缺损程度和CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）测量的最终梗死体积成反比，提示血清尿酸浓度是出现转归良好的独立预测因素。血清尿酸浓度每增加60 μmol/L，临床转归良好的概率增加12%。尿酸作为保护因子，其可能的机制是：尿酸是人体内数量最多的水溶性抗氧化物，具有非常强的抗氧化作用，能保护细胞外超氧化物歧化酶和清除卒中过程中产生的大量自由基。近期的一项临床预试验已经证实，结合静脉溶栓重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和外源性尿酸干预的综合疗法是安全的，其可阻止尿酸水平的早期下降，并降低脂质过氧化作用[15]。系统的影响主要表现在损伤血管，由于较小的血管比大血管更容易发生堵塞，因此卒中累及小血管的概率明显高于较大的血管[17]。美国Lee等[18]对既往12项研究的48 596例受试者进行Meta分析表明，在排除其他心脑血管危险因素外，尿微量白蛋白的出现伴随更高的卒中风险（RR 1.92，95%CI 1.61～2.28；P＜0.001）。在多因素回归分析方面，高血压患者出现微量白蛋白尿的风险较血压正常的患者高5倍（95%CI 1.13～21.90，P＜0.05），而糖尿病患者出现微量白蛋白尿的风险较非糖尿病患者高27.1倍（95%CI 9.58～76.82，P＜0.01）。由此可见，微量白蛋白尿的发生往往与糖尿病、高血压相关，且在卒中的发生发展中起重要作用[19]。Cho等[20]对361例卒中患者进行回顾性试验，证实卒中早期（72 h内）出现微量白蛋白尿的患者其早期神经功能恶化和出血性转化更高。还有报道指出，在急性期卒中发生时，尿微量白蛋白的出现被证实是预后不良的独立预测因子，而且尿微量白蛋白伴随C反应蛋白的增高与炎症反应有关[21]，可见尿微量白蛋白的出现涉及多种损伤机制。临床上预防卒中的发生及改善预后除治疗血管病变等因素外，改善蛋白尿也将是一个可能的选择[22]。

4 尿微量白蛋白

近年资料显示，检测尿微量白蛋白（urinary microalbumin，mAlb）有望成为一个既经济又方便的预防及筛查卒中的手段。微量白蛋白尿（30～300 mg/24 h）作为高血压的靶器官损害的表现之一[16]，尿中出现微量白蛋白常发生于肾功能损伤、糖尿病肾病、高血压等患者。它是肾脏和心血管系统改变的早期征象，并可认为是动脉病变的预兆。尿微量白蛋白出现在血液

5 体温

脑缺血、缺氧常常引起神经系统结构和功能的改变，出现严重的神经功能障碍。而体温则是局灶性或全脑缺血后影响神经细胞损伤严重程度的一个重要因素，机体发热通过多种机制可直接或间接与卒中有关，值得一提的是，高温后脑代谢率的增加是一个重要的不良因素。在37℃以上时，体温每升高1℃，脑代谢率增加13%[23]。炎症与感染常是卒中的诱因，因此可通过发热这一抗炎症反应的指征来判断卒中的情况。一项最新的荟萃分析表明，入院24 h内发热的缺血性卒中患者其1个月内的死亡率是非发热患者的1倍以上[24]。Tiainen等[25]对985例使用静脉溶栓治疗的急性卒中患者观察体温、白细胞计数和C反应蛋白，研究发现在首个24 h内体温升高的患者其溶栓效果更差及预后不良（OR 0.66/℃；95%CI 0.45～0.95；P=0.03）。与此不同的是，一份来自卑尔根的前瞻性研究分析入院6 h内体温下降伴随卒中的严重程度增加[26]。这也和Boysen等[27]的报道基本一致。因此，在对急性发热的卒中患者进行亚低温治疗时需要同时考虑超声溶栓的治疗温度这一因素。但毫无疑问的是，亚低温治疗是目前较为可靠、安全的一种脑保护措施[28]，而高剂量的扑热息痛也将有望成为一种有效，安全且便宜的治疗急性卒中的手段[29]。

6 氧化三甲胺

在人体进食后，某些肠道细菌在消化营养物卵磷脂（磷脂酰胆碱）时容易生成副产物氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO），这是一种有助于引发动脉粥样硬化的物质。TMAO能使胆固醇进入血管壁，干扰胆固醇正常的新陈代谢，从而造成脂肪堆积，容易引起致命的心脑血管疾病。Hazen等[30]对4000多例在克利夫兰医院进行心脏评估的成人随访3年后测定了受试者的TMAO水平后发现，血TMAO水平较高与随后3年死亡和非致死性心脏病发作或卒中风险较高相关（HR 2.54；95%CI 1.96～3.28）。这些结果佐证了Hazen等[31]之前发表在Nature杂志的另一项研究的结果：肠道菌群对一种见于动物产品的结构相似营养物（肉碱）的代谢与TMAO产生及心脑血管疾病发作风险相关联。但当这些相同的受试者被给予短期广谱抗生素抑制肠道菌群时，他们的TMAO水平被抑制，并且没有更多的TMAO形成。因此，测定血TMAO水平将有望成为猜测心脑血管风险的有效方法，对临床预防心肌梗死与卒中有重要意义。通过继续研究开发一种清除TMAO合成细菌的抗生素，抑或服用益生菌促进不会产生TMAO的细菌增长，或者通过基因技术控制肠道细菌产生TMAO，这些都可能为今后治疗提供新的干预靶点。

卒中是常见的脑血管疾病[32]。积极寻找更有效的防治策略始终是对医学界的挑战。目前无论是对传统危险因素还是新的危险因素，我们的重视程度都远远不够。必须意识到的是，我们在对传统公认的卒中危险因素加以干预时，仍有部分情况不容乐观。只有对潜在的危险因素更多地认识，找出积极应对的方法，才能使卒中得到更好的治疗。这将值得期待。

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【点睛】

通过介绍卒中新型危险因素的研究进展，有望促进临床上尝试多途径干预卒中，将给卒中的预防和预后带来益处。