卒中后阿托伐他汀与罗红霉素联合应用致药物性肌炎1例

车景华，李晓久，陈晓虹

1 病例介绍

患者，男性，61岁，因“四肢无力、酸痛8 h”于2013年2月25日入院。患者于入院当日凌晨1时许醒来欲如厕时发现不能自行坐起，需家人帮助下方能站立、行走，觉肢体无力，四肢肌肉酸痛感，下肢重于上肢，四肢无颜色、温度改变，无肿胀、麻木，四肢关节无疼痛、肿胀，无意识及言语障碍，无尿便失禁，尿色淡黄透明，无发热、腹泻。休息后不见缓解，未经任何治疗，于当日9时许就诊于我院，门诊以“肌无力原因待查”收入病房。

既往史：发病前一个半月（48 d前）患者因“脑梗死”开始服用阿托伐他汀10 mg/d、硫酸氢氯吡格雷50 mg/d、马来酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d，同时因泌尿系感染尚服用头孢克肟胶囊200 mg/d（共14 d）。患者脑梗死发病时左侧肢体肌力5级，右侧肢体轻瘫试验阳性，治疗后患者肌力基本恢复正常。治疗前其血清总胆固醇：5.28 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇：4.63 mmol/L，甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇正常，肝肾功能正常。患者平素无肌痛及肌病史，用药前未化验肌酶。治疗13 d后血清总胆固醇恢复正常、低密度脂蛋白胆固醇略高（3.74 mmol/L），肝功能、肾功能正常。出院后患者继续服用他汀及控制血压药物，剂量同前，并服用银杏叶软胶囊3粒/日，直至本次住院。本次就诊2周前患者因牙痛，自服罗红霉素300 mg/d（14 d）。

既往史：患者有高血压病史多年，不规律服用降压药物，血压控制在150/90 mmHg左右，否认冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病史及肝肾疾病史。长期吸烟，约20支/日；偶尔少量饮酒。

入院查体：生命体征平稳，右上肢血压173/108 mmHg，左上肢血压168/100 mmHg；心、肺、腹查体未见明显异常。神经系统查体：脑神经未见异常，双上肢近端肌力4-级，远端肌力4级，双下肢肌力近端3级、远端肌力4-级，双下肢股四头肌压痛明显，骨盆带肌无力表现为独立坐起困难，四肢肌张力正常，浅深感觉及四肢腱反射对称存在，双侧巴宾斯基征（－）。

辅助检查：血液化验提示肌酶谱异常（表1），肾功能正常。C反应蛋白、血沉、尿便常规均未见明显异常。头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）（2013-02-25）提示脑实质多发腔隙性脑梗死；心电图：窦性心律，非特异性室内传导延迟，ST段抬高，非特异性T波异常（与既往心电图类似）；肌电图：双侧胫神经、腓神经传导速度正常。

入院诊断：他汀类相关性肌病（肌炎可能性大）

高血压病（极高危组）

多发性脑梗死（陈旧性）

治疗经过：入院后立即停用阿托伐他汀、罗红霉素，并予大剂量维生素C静脉补液（5%葡萄糖500 ml、维生素C2.5 g，10%氯化钾5 ml/d静脉滴注），同时给予马来酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d，硫酸氢氯吡格雷50 mg/d，14 d后患者肌力基本恢复正常，同时肌痛消失，肌酶谱也恢复为正常（表1）。出院后未再复发。

表1 患者血液化验肌酶谱变化情况

出院诊断：他汀类相关性肌病（肌炎）

高血压病（极高危组）多发性脑梗死（陈旧性）

2 讨论

他汀类药物相关性肌病（statin-associated myopathy，SAM）[1]是指任何与他汀类药物相关的肌肉症状，如肌无力、肌肉酸痛等，主要分为3类：肌痛、肌炎、横纹肌溶解症。肌痛患者一般不伴有肌酶升高；肌炎患者有肌肉疼痛、不适的症状伴有肌酶的升高；血清肌酶异常升高是横纹肌溶解症诊断的必备条件之一，超过正常值上限的10倍以上[2-3]，且伴有肾功能衰竭等症状，预后差。临床观察发现，他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%～3.0%，且肌毒性的风险随着年龄的增加而增加，近些年来，国内外陆续有他汀类药物导致肌炎的相关文献报道[4-6]。目前常用的他汀类药物发生肌病的风险大致相同，但西立伐他汀引起肌肉损害的风险（包括横纹肌溶解和死亡）比其他他汀类药物高5～7倍，因而已被停止使用，其次为辛伐他汀[1]。近年来，阿托伐他汀所致的相关性肌病报道也逐渐增多[7-11]，应引起临床医师的注意。本病例患者有他汀类药物应用史，服药期间出现肌痛、肌无力及肌酸激酶、肌红蛋白升高数倍，肾功能一直正常，停药后未予特殊治疗半个月后肌无力等表现明显好转，肌酶恢复正常，故上述临床经过支持肌炎及他汀类药物相关性肌病的诊断。

目前的研究认为他汀类药物诱发肌病的相关因素有：慢性肾功能不全、糖尿病等；大量饮用葡萄柚汁、酗酒；围术期；急性病毒感染；严重创伤；甲状腺功能低下[12]；老年[13]（年龄＞80岁，纤弱瘦小者）等。此外，大多数他汀类药物在肝脏经细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢降解，故对CYP3A4酶有竞争性抑制作用或能影响CYP3A4酶活性的药物可减少该酶对他汀类药物的降解活性，从而增加他汀类药物的肌肉损害性，因此合并用药也是导致他汀类药物诱发肌病的重要因素。这些药物主要包括大环内酯类抗生素（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素）、抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、抗凝药（华法林、双香豆素）、强心苷类（地高辛）、维生素类（尼克酸）、其他降脂药（吉非贝特）、免疫抑制剂（环孢素、他克罗姆）[14]等。本患者除阿托伐他汀与罗红霉素合并用药外，无上述其他疾病史及相关影响因素，故合并应用罗红霉素可能为患者发生肌病的重要原因。美国一项研究表明[15]，在老年人群中，他汀类与克拉霉素或红霉素同时应用可升高他汀类药物的毒性反应风险，此项基于人群的队列研究纳入了年龄＞65岁的他汀类持续应用者，并对同时应用克拉霉素（72 591例）或红霉素（3267例）的受试者和同时应用阿奇霉素者（68 478例）进行了比较。主要转归为抗生素处方开具30 d内因横纹肌溶解而住院治疗。结果显示，阿托伐他汀（73%）为最常开具的他汀类，其次为辛伐他汀和洛伐他汀。与阿奇霉素相比，他汀类和克拉霉素或红霉素同时应用与横纹肌溶解住院风险升高具有相关性［绝对风险升高0.02%；相对危险度（relative risk，RR）2.17］，同时亦与急性肾损伤（绝对风险升高1.26%，RR 1.78）和全因死亡风险升高相关（绝对风险升高0.25%；RR 1.56）。

在众多的他汀类药物中，阿托伐他汀是一种新合成的他汀类降脂药物，相对其他他汀类药物，其降脂作用较强，其抗动脉粥样硬化的有益作用和安全性已在各年龄组患者群体的研究中得到证实[16-20]。尤其在安全性方面，一项研究[20]对61例年龄≥80岁、颈动脉彩色多普勒超声检测有动脉粥样硬化性疾病，肝肾功能正常、肌酸激酶正常，以往未使用过他汀类药物者的研究显示，每天使用20 mg的阿托伐他汀治疗，即使给予80岁以上高龄患者长期使用，随访5年以上，只有2例患者因肌肉相关不良反应自动退出，其余患者肌酶较治疗前变化差异无显著性，此外，肝功能及肾功能指标治疗前后也无明显变化，不良反应发生率仅为3.4%。然而，近期伊朗一项研究提示，在主要由使用阿托伐他汀组成的他汀类使用人群的不良反应发生情况中，与肌肉相关的不良反应发生率为9.5%[21]。2010年《血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》推荐：长期服用他汀类药物期间，应结合患者的临床表现监测可能的不良反应；多种药物联合使用时，应注意药物配伍的安全性；如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察（参考：肝酶超过3倍正常上限，肌酶超过5倍正常上限）[22]。

本例脑梗死患者为老年前期，服用的他汀类药物为阿托伐他汀，且服药时间短、用药剂量小（10 mg/d），也未与其他类降脂药物联合应用，故可进一步排除其他导致肌病的诱发因素。本病例提示即便是应用较为安全的他汀类药物及剂量较小，当与红霉素同时应用时，其肌病的风险仍可能明显升高，临床上应注意监测可能的不良反应，如观察有无肌无力、肌痛的表现及及时检测肝酶、肌酶等血液化验指标。

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