小剂量五氟利多在难治性精神分裂症中增效作用的研究

王玉红 王新福 陈红梅 魏丽宁

小剂量五氟利多在难治性精神分裂症中增效作用的研究

王玉红 王新福 陈红梅 魏丽宁

目的研究小剂量五氟利多对奥氮平治疗难治性精神分裂症的增效作用及安全性。方法在原服用奥氮平剂量不变的基础上每周增服15 mg五氟利多，采用分次给药的方式，采用阳性阴性症状量表(PANSS)和不良反应量表(TESS)评定疗效和不良反应。结果加用小剂量五氟利多后，第4周PANSS量表阳性因子分，一般病理分和总分较治疗前显著下降(P＜0.01)，至第8周，阴性因子分较治疗前明显下降(P＜0.05)，治疗前后TESS评分差异无统计学意义(P＞0.05)。结论小剂量五氟利多增加了奥氮平治疗难治性精神分裂症的疗效，未增加药物不良反应。

难治性精神分裂症;五氟利多;奥氮平;增效作用

抗精神病药物虽已发展至第二代，难治性精神分裂症仍是精神科临床治疗中的难题，有资料显示20%～40%的患者在充分的药物治疗后，仍然缺乏反应或者仅有部分反应［1］。当前，对难治性精神分裂症的治疗多采用不同结构的药物联用［2，3］，加增效剂［4］或联合物理治疗［5］等方法。五氟利多是惟一口服长效抗精神病药［6］，特别适用于对口服药物无反应的病例［7］，我们将第二代药物奥氮平联用小剂量长效五氟利多，通过自身对照观察五氟利多的增效作用及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2010年2月至2011年10月在我院住院患者。入组标准:(1)符合国际疾病分类第10版精神分裂症诊断标准(ICD-10);(2)总病程5年以上;(3)曾用过3种以上结构不同的抗精神病药物足量、足疗程治疗，目前应用奥氮平系统治疗至少3个月，剂量10～20 mg/d，阳性和阴性症状量表(positive and negative symptom Scale PANSS)减分率≤25%;(4)PANSS评分＞60分;(5)未服用普萘洛尔;(6)年龄16～53岁，均为男性。排除标准:伴有严重躯体及脑器质疾病者及慢性衰退型精神分裂症。共有30例符合标准的患者入组，平均年龄(34±6)岁，平均病程(6±3)年，奥氮平平均剂量(14±4)mg/d。

1.2 方法 在原服用奥氮平剂量不变的基础上每周增服15 mg五氟利多，采用分次给药的方式，每周一、三、五加服五氟利多5 mg，不合并使用其他抗精神病药物。疗程8周，入睡困难者可合并苯二氮卓类药，锥体外系反应严重者可对症处理。

1.3 观察指标 PANSS和不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale TESS)分别评定疗效和不良反应，于治疗前及治疗第1、2、4、8周各评定1次，同时进行体质量、血常规、血生化及心电图等检查。量表评定者一致性检验Kappa=0.88(P ＞ 0.05)。

1.4 疗效评价 以 PANSS减分 ＜25%为无效，≥25%且＜50%为有效，≥50%且＜75%为显效，≥75%为临床痊愈。减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分－30)×100%。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 加用小剂量五氟利多后第2周PANSS量表阳性因子分，一般病理分和总分较治疗前下降，差异有统计学意义(P ＜0.05);至第4周阳性因子分，一般病理分和总分较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01);至第八周，阴性因子分较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。PANSS量表总分减分率在治疗第2周较前增加，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗第4周，较前明显增加，差异有统计学意义(P ＜0.01)。至8周末，减分率超过25%的20例，超过50%的患者有 7例，有效率66.67%，显效率23.33%。见表 1。

表1 PANSS量表评分结果

2.2 安全性 7例服用奥氮平20 mg/d的患者中有3例加用小剂量五氟利多后出现轻度的静坐不能，对症处理后缓解，其他患者中未见显著的EPS反应与其他不良症状，未发生睡眠明显减少或增多的病例。30例加用小剂量五氟利多治疗的患者在治疗前后不同时间分别检测的体质量、血常规、血生化及心电图较治疗前无明显变化，QTc间期无明显变化。治疗前后TESS评分分别为(3.7 ±2.5)分和(4.3 ±2.0)分，二者比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

研究结果提示，加用小剂量五氟利多增加了治疗难治性精神分裂症的临床疗效，与颜文伟［8］临床经验一致，有3例PANSS评分1周后即降低，尽管总分差异无统计学意义，但“兴奋，敌对性和不合作”的单项评分具有统计意义和临床意义。奥氮平与五氟利多联用增加了疗效，分析原因可能是两种药物的药理学特性不同，联用时出现协同作用，奥氮平对多个受体具有较高的亲和力，但对D2受体的占有具有“快速解离”的特点［9］，五氟利多与D2受体亲和性强，并能够持久结合，推测奥氮平与五氟利多联用增强了对D2受体的阻断作用，同时，两种药物均经过CYP2D6代谢，由于竞争性抑制的作用，可能使两者的血药浓度出现不同程度的升高，但需要药理学研究验证奥氮平与五氟利多联用时D2受体被阻断情况和血药浓度的变化。

五氟利多常见的不良反应为锥体外系反应，有报道静坐不能的出现率为 29.5% ～49.5%［10，11］，本研究中加用小剂量五氟利多后，在同时应用奥氮平20 mg/d的患者中有3例出现轻微的静坐不能，其他剂量未见EPS发生，推测可能是小剂量五氟利多与奥氮平20 mg/d联用时对D2受体阻断作用增强的结果，本研究EPS总体发生率较低可能与小剂量五氟利多分次服用时患者血药浓度相对平稳有关，与李身录［12］的结论一致。五氟利多阻断α-肾上腺素能受体，对心血管不良反应小，不影响QTc间期，镇静作用弱，与奥氮平联用整体上未增加不良反应。

本研究显示小剂量五氟利多增加了奥氮平治疗难治性精神分裂症的疗效，未增加药物不良反应，不增加经济负担，但显效率仅为23.33%，提示治疗难治性精神分裂症还需更多的研究探索。

1 Melnik T，Soares BG，Puga ME，et al.Efficacy and safety of atypical antipsychotic drugs(quetiapine，risperidone，aripiprazole and paliperidone)compared with placebo or typical antipsychotic drugs for treating refractory schizophrenia:overview of systematic reviews.Sao Paulo Med J，2010，128:141-166.

2 Chang JS，Ahn YM，Park HJ，et al.Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia:an 8-week，randomized，double-blind，placebo-controlled trial.J Clin Psychiatry，2008，69:720-731.

3 Honer WG，Thornton AE，Chen EY，et al.Clozapine alone versus clozapine and risperidone with refractory schizophrenia.N Engl J Med，2006，354:472-482.

4 De Lucena D，Fernandes BS，Berk M，et al.Improvement of negative and positive symptoms in treatment-refractoryschizophrenia:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial with memantine as add-on therapy to clozapine.J Clin Psychiatry，2009，70:1416-1423.

5 Lévy-Rueff M，Jurgens A，Lo H，et al.Maintenance electroconvulsive therapy and treatment of refractory schizophrenia.Encephale，2008，34:526-533.

6 Migdalof BH，Grindel JM，Heykants JJ，et al.Penfluridol:a neuroleptic drug designed for long duration of action.Drug Metab Rev，1979，9:281-299.

7 Soares BG，Lima MS.Penfluridolfor schizophrenia.Cochrane Database Syst Rev，2006，19:CD002923.

8 颜文伟.从五氟利多看临床实践.临床精神医学杂志，2001，11:312-313.

9 江开达主编.精神药理学.第1版.北京:人民卫生出版社，2007.332-334.

10 包锡卿，翁正，张玉河，等.五氟利多与氯丙嗪治疗精神分裂症的双盲对照研究.中华神经精神科杂志，1988，2:274.

11 五氟利多临床观察鉴定组.国产五氟利多治疗精神分裂症326例临床观察.中华神经精神科杂志，1983，16:91.

12 李身录.五氟利多分割治疗精神分裂症对静坐不能的对照观察.四川精神卫生，1996，9:35-36.

R 971.41

A

1002－7386(2014)09－1358－02

10.3969/j.issn.1002 －7386.2014.09.034

071000 河北省保定市，河北省荣军医院

王新福，071000 河北省荣军医院;

E-mail:wanghzax@163.com

2013－11－15)