298例心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的安全性探讨

张 奕 ，杨李娜，陈宜锋(1.福建医科大学附属漳州市医院胸心外科，福建 漳州 363000;.福建医科大学附属漳州市医院药学部，福建 漳州 363000)

心脏机械瓣膜置换术后需要终身接受抗凝治疗，以防止血栓的形成。口服抗凝药使用方便，以华法林的应用最为广泛。临床上常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)作为其抗凝监测的指标。若抗凝治疗不当可致并发症，其中出血和血栓的发生率最高，严重可威胁患者生命［1］。抗凝治疗受遗传基因、联合用药、饮食变化和地域、种族等因素的影响［2］。目前，理想的抗凝强度在国内外一直没有达成共识［3］。本研究主要针对福建医科大学附属漳州市医院(以下简称“我院”)298 例心脏机械瓣膜置换术后采用华法林口服抗凝治疗的患者，观察不良反应发生情况，以探讨心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于2007 年10 月—2012 年10 月在我院行心脏机械瓣膜置换术后治愈出院且随访依从性较好的患者298 例，其中男性163 例，女性135 例;年龄22～75 岁;术后口服华法林抗凝治疗，随访3～24 个月。其中主动脉瓣置换术(AVR)43 例，二尖瓣置换术(MVR)167 例，主动脉瓣+二尖瓣置换术(DVR)88 例。

1.2 治疗方法

患者均在浅低温体外循环下行心脏机械瓣膜置换术，术后48～72 h 引流液量明显减少，口服华法林，首剂量为2.5 mg，不联合使用其他抗血小板药和抗凝药。住院期间根据每日化验凝血酶原时间/国际标准化比值(PT/INR 值)调整华法林治疗剂量。

1.3 INR 监测方法

服药2 d 后晨起抽取静脉血检测INR 值，根据抗凝标准调整华法林剂量。患者INR 值调节稳定后予以出院，同时进行门诊INR 值监测和华法林调节方法等抗凝注意事项的宣教指导。出院后第1 个月每2 周检测1 次，第2 个月每月检测1 次，然后每2 个月检测1 次，如果INR 值检测一直稳定，此后可3 个月或半年复查1 次。如出现其他情况，根据病情随时调整用药。美国胸科医师协会(ACCP)2008 年推荐心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的PT/INR 值允许范围是机械瓣膜控制在2.00～3.50;我国心脏瓣膜置换术后抗凝治疗的PT/INR 值允许范围为1.80～2.50;MVR 患者PT/INR 值一般控制在2.00～2.50，AVR 患者PT/INR 值一般控制在1.80～2.00，三尖瓣置换术要求更高，PT/INR 值为3.0 左右。

2 结果

全组术后出现皮肤紫癜1 例，死亡2 例;随访期间皮肤紫癜1 例，妊娠早期流产1 例，月经期月经量过多导致贫血4 例，拔牙后出血2 例，鼻出血1 例，消化道出血4 例，牙龈出血3 例，结膜出血2 例，血尿2 例，脑梗死1 例，不良反应发生率为8.05%(24/298)，见表1。

表1 心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的不良反应发生情况Tab 1 Incidence of adverse drug reactions of anticoagulation therapy in patients after undergoing mechanical heart valve replacement surgery

3 讨论

本组1 例随访期间的患者出现皮肤紫癜，出血程度较轻，患者主诉因急性支气管炎服用左氧氟沙星，INR 值升至4.31，左氧氟沙星与华法林存在药动学相互作用，停用抗菌药物，减少华法林剂量后症状逐渐缓解，未予特殊处理。本组1 例患者1 年内出现2 次消化道出血，经及时果断对症止血处理，并给予新鲜冰冻血浆500 ml 后，症状缓解，INR 明显降低，避免了不良事件的发生;患者本身并无消化道疾病，且无饮食、联合用药等因素，出血时INR 值为2.95～3.57，其发病机制不明。本组有1 例妊娠早期患者未调整华法林抗凝剂量，导致流产。妇女妊娠期间，由于凝血因子的增加，使妊娠期妇女处于高凝状态，尤其是妊娠晚期更明显。因此，心脏瓣膜置换术后妊娠期华法林抗凝剂量调整以选择最小而有足够有效的剂量为原则，并严密监测凝血功能。一些文献主张妊娠早期及妊娠36 周后应停用华法林，予普通肝素或低分子肝素抗凝治疗［4］。王夫川等［5］报道，妊娠期不规范的华法林抗凝治疗，使妊娠并发症发生率及不良妊娠结局发生增加。妇女月经期间用药量应减半，月经期过后恢复原来剂量，本组4 例贫血患者均为月经期间华法林未减量所致。本组2 例拔牙后出血的患者均在心脏机械瓣膜置换术后2～4 个月行拔牙术，此时口服华法林的剂量尚不恒定，PT/INR 值不稳定，拔牙后易出血。建议如口腔疾病相对全身而非主要问题，可先采取保守治疗方法，维持至瓣膜置换术后治疗1 年再拔牙，可减少拔牙出血的风险。对拔牙后出血，在不中止抗凝治疗前提下，局部采用含凝血酶碘仿纱条填塞止血［6］;对顽固性拔牙后出血，华法林剂量减半或停止抗凝治疗1 d，24 h 后重新抗凝。对于INR 值升高且已发生出血者，暂停华法林1 d 或数日，同时采取积极的措施迅速降低INR，包括注射维生素K1、严重者输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物。出血症状控制后，减少华法林剂量1/2～1/4 后继续用药，并按初始服药阶段方案监测INR 值。

心脏机械瓣膜置换术后患者须终身口服抗凝药治疗，国内一般口服华法林。华法林的抗凝作用易受基因多态性、联合用药、饮食变化、年龄、病理生理状态、地域和种族等因素的影响。华法林治疗窗窄，抗凝疗效存在个体差异，用药剂量不易掌握。华法林抗凝不足引起的栓塞及抗凝过量所致的出血占心脏瓣膜术后远期并发症的75%［7］。

华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR 值是否保持在正常的治疗范围内。华法林的初始剂量建议为1 日3～4 mg，＞75 岁的老年人、出血的高危患者、体质量低于50 kg者、肝功能不全者、糖尿病患者，初始剂量可为2 mg/d，目标INR 值依病情而定，理想的应维持在2～3。用药前常规测定INR，用药后3 d 再测定INR，若INR 在1.5 以下，则增加剂量0.5 mg/d;若INR 在1.5 以上，则暂不增加剂量;第7 d INR 与基础水平比较变化不大，增加剂量1 mg/d。根据INR 值确定下次服用的华法林剂量，第1 周检测INR 3 次，以后2～4 周检测1 次，INR 达目标值并且稳定后每4 周检测1 次。华法林剂量的大小直接影响INR 值的高低。INR 值与华法林最常见不良反应出血的发生具有相关性，当INR 值从2.0～2.9 升至3.0～4.4 时，出血危险性增加1 倍;INR 值在4.5～6.9 时，出血危险性增加4 倍;INR 超过7.0 时，出血危险性增加5 倍，且较高的INR 与死亡有关［8］。

目前，华法林的基因组学成为了国内外学者研究的热点，药物代谢酶的基因即CYP2C9 和维生素K 环氧化物还原酶(VKOR)复合体亚单位1(VKORC1)基因的多态性是影响华法林用量个体差异最主要的两个遗传因素［9］。2007 年8 月美国食品药品管理局(FDA)更新华法林药品说明书，规定在开始华法林抗凝治疗的患者中，有必要检测VKORC1 基因和CYP2C9 基因。研究显示，将VKORC1 和CYP2C9 基因型作为重要的因变量加入个体给药模型中，可解释约40%～60%的个体差异［10］。因此，有条件的医院可以开展基因检测并建立符合本地区人群的给药剂量模型，提高抗凝初期INR 达标率，缩短INR 首次达标时间以减少并发症的出现。

影响华法林抗凝效果的药物包括:(1)使INR 升高的药物，如胺碘酮、羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂(他汀类药)、抗菌药物(如罗红霉素、头孢唑林、头孢哌酮、左氧氟沙星、莫西沙星、氯霉素等)、非甾体抗炎药(大剂量的阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠等);(2)使INR 降低的药物，如苯妥英钠、卡马西平、巴比妥类、螺内酯、利福平、雌激素、糖皮质激素等;(3)影响血小板功能的药物:小剂量抗栓治疗的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明等;(4)一些具有活血化瘀作用的中药，如当归、丹参、没药、桃仁、益母草、红花、川芎、水蛭等，均能增强华法林钠的抗凝作用。在与上述药物同服时，更应嘱咐患者注意监测INR 值，监测自身情况，如有异常，应及时向专科医师或临床药师咨询。

饮食中维生素K 的摄入也会影响华法林的抗凝疗效，如菠菜、生菜、甘蓝、花菜、动物肝脏、蛋黄、鱼肝油、胡萝卜、绿茶、大蒜、生姜等;应告知患者及家属在服用华法林期间，患者每日饮食中维生素K 的含量要恒定，不宜长期单一食用以上食物，以免影响抗凝疗效。长期过量饮酒导致肝损害，使华法林INR 升高［11］;至于吸烟对华法林抗凝疗效的影响可因人而异。总之，服药期间应禁酒禁烟。

华法林抗凝治疗期间应维持血药浓度动态平衡，必须保证每日相对固定的服药时间，我科把服用华法林的时间定为夜间20 点，所有药物服完30 min 后，不再服用任何食物;并告知患者不可随意改变药物的剂量，更不可自行停药，若忘记服药后可在当日补上或在第2 日继续正常用药，不可1 次服双倍剂量的药物。

医师和临床药师加强用药监护，让患者树立长期用药的意识，提高患者服药及INR 监测的依从性，使华法林的抗凝治疗更加个体化。并指导患者及家属学会自我保护和预防出血的方法，如:常修剪指甲防止抓伤，用软毛牙刷刷牙，注意观察皮肤淤斑、紫癜、鼻腔及牙龈出血、血尿、黑便、头痛、肢体活动障碍等征兆，以便第一时间停用抗凝药，并及时到医院就诊。只有医师和临床药师、患者及家属共同配合努力，才能有效地避免抗凝治疗中不良反应的发生。

华法林抗凝治疗比较成功的管理模式是抗凝门诊。1968年第一个抗凝门诊在美国诞生［12］，它是一个由医师、助理医师、护士和药师组成的多学科康复小组。抗凝门诊是对需要长期服用华法林抗凝治疗的患者实施全程化用药监控，根据血液检测的结果调整用药剂量，对服药过程中出现的药品不良反应及时采取应对措施。Chiquette 等［13］研究表明，抗凝门诊管理的患者比常规医学模式管理的患者INR 达标率更高，而每年小出血风险降低35%，大出血风险降低77%，致命出血风险降低59%;并且显著降低了与华法林相关的住院率和去急诊的次数。如今抗凝门诊已经非常成功地推广到英国、加拿大、澳大利亚等发达国家和中国香港地区，而目前国内抗凝门诊治疗服务刚刚起步，建立抗凝门诊服务的医疗机构数量很少，仅北京天坛医院、南京鼓楼医院等几家医院而已。建议国内更多有条件的医院也建立抗凝门诊，加强对抗凝患者长期的管理，提高患者的依从性和治疗的有效性、安全性，也可有效地降低抗凝成本。

综上所述，本组入选的患者多来自闽南沿海地区，经过追踪、随访，笔者认为本地区心脏瓣膜置换术患者的华法林抗凝标准INR 值控制在1.8～2.5 之间相对比较安全，不仅可以有效地预防血栓形成及栓塞，而且可以明显降低术后抗凝出血不良反应的发生率。为更好地避免不良事件的发生，更多的医疗机构可以尝试建立抗凝门诊，以便更好地进行抗凝监护和提供抗凝服务。

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