同步放化疗对早期低危宫颈鳞癌术后生存无优势

于 浩 张琳琳 杜雪莲 盛修贵

对于术后具有高危不良预后因素的早期宫颈鳞状细胞癌，目前多数学者认为放疗加以铂类为基础的化疗同步治疗能够提高患者的无瘤生存率和总生存率［1］。但对于具有低危不良预后因素者，其术后治疗方式争议较大。初步研究表明，与单纯放疗比较，以铂类为基础的三周疗法单纯化疗并不增加宫颈癌患者术后复发的危险［2］。自2008年2月至2012年3月，本院对术后伴有≤2个低危不良预后因素的早期宫颈鳞癌患者，按照治疗方式分为单纯放疗组、化疗+后装治疗组、同步放化疗组3组，其中化疗+后装治疗组采用PEB方案三周疗法，同步放化疗组采用PF方案治疗。比较3组患者的疗效和治疗相关不良反应，以探讨此类患者的最佳手术后处理方式。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2008年2月至2012年3月山东省肿瘤医院妇瘤科共收治经术后病理证实，伴有≤2个低危不良预后因素的早期宫颈鳞癌患者133例。根据术后治疗方式不同，分为单纯放疗组、化疗+后装治疗组、同步放化疗组3组。入组标准：1）临床分期按照2000年国际妇产科联盟（FIGO）标准，术前诊断为Ⅰa～Ⅱa期宫颈鳞癌，术前未行放疗或化疗；2）行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术的患者；3）术后病理报告伴有深肌层浸润（deep stromal invasion，DSI），浸润深度≥1/2，脉管间隙受累（lymph vascular space involvement，LVSI），低分化（low differentiation，LD）和肿瘤直径＞4 cm占其1～2项者；4）KPS评分≥70分；5）无放化疗禁忌证。其中单纯放疗组42例，患者年龄26～67岁，中位年龄42岁；化疗+后装治疗组47例，患者年龄22～60岁，中位年龄41岁；同步放化疗组44例，患者年龄28～59岁，中位年龄40岁。同时伴有2个低危因素者单纯放疗组15例，化疗+后装治疗组17例，同步放化疗组19例（表1）。本研究获所有患者知情同意。

表1 3组低危患者临床病理特征Table1 Clinical and pathological characteristics of patients with low risk factors

1.2 方法

1.2.1 单纯放疗组 给予盆腔体外照射联合后装治疗。盆腔体外照射采用15MV X线，于术后3～4 w进行，盆腔中平面剂量45.0～50.0 Gy/5～6 w。照射野上界为第5腰椎上缘水平，下界达闭孔窝下缘，两侧界在真骨盆外1.5～2.0 cm。肿瘤量1.8～2.0 Gy/d，2野/次/d，剂量达到25.0～30.0 Gy后照射野中间挡铅4～6 cm，并同时行192Ir一体化后装治疗，黏膜下0.5 cm剂量2.5～3.0 Gy/次，2次/w，后装治疗当天不行体外照射，总剂量25.0～30.0 Gy。

1.2.2 化疗+后装治疗组 行全身化疗联合后装治疗。术后2 w开始行3 w PEB方案化疗（顺铂25 mg/m2，第1～3天；依托泊甙70 mg/m2，第1～5天；博莱霉素10 mg/m2，第1～4天），间隔21 d，共4～6周期。化疗同时行192Ir一体化后装治疗，黏膜下0.5 cm剂量2.5～3.0 Gy/次，2次/w，总剂量25.0～30.0 Gy。

1.2.3 同步放化疗组 体外照射和后装治疗方法同单纯放疗组。放射治疗同时每周给予PF周疗方案（顺铂25 mg/m2+5-Fu 1 000 mg/m2），1次/w，共5～6次。

1.3 不良反应

不良反应包括急性不良反应和晚期不良反应。化疗不良反应依据WHO急性、亚急性不良反应分度，放疗不良反应依据美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）标准评价。

1.4 随访

随访方式为定期门诊复查+信访+电话随访。治疗结束后1年内每1～2个月门诊复查1次，第2到第3年每3个月复查1次，第3年后每3～6个月复查1次。复查内容包括全身检查、盆腔检查、阴道残端细胞学、盆腔B超、胸片，必要时CT或MRI扫描。随访截止日期为2012年9月30日。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理。计数资料采用χ2检验，生存率的计算采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

随访时间6～55个月，全组中位随访时间为30个月。截止2012年9月30日，失访6例。其中单纯放疗组失访3例，随访率92.9%；化疗+后装治疗组失访2例，随访率95.7%；同步放化疗组失访1例，随访率97.7%。

2.2 3年无疾病生存率和总生存率

3组患者3年无疾病生存率分别为94.0%、93.4%和97.6%，差异无统计学意义（P＞0.05）。截至2012年9月30日，单纯放疗组2例复发，复发时间为治疗后第20和28个月；化疗+后装治疗组3例复发，复发时间分别为治疗后第2、2和17个月；同步放化疗组1例复发，复发时间为治疗后第9个月。复发率分别为4.7%、6.3%和2.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。均为盆腔局部复发，未见远处转移。3组患者随访期内均无患者死亡，3年总生存率均为100%，差异无统计学意义（图1）。

2.3 急性不良反应

急性不良反应以骨髓抑制、胃肠道反应和肝肾功能损害为主。骨髓抑制主要表现为白细胞或血小板降低，单纯放疗组、化疗+后装治疗组和同步放化疗组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率分别为2.4%、8.5%和15.9%；胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻，3组Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率分别为7.1%、4.3%和11.4%；肝肾功能损害主要表现为生化指标异常，3组发生率分别为0、2.1%和6.8%。3组急性不良反应总发生率分别为9.5%、16.7%和34.1%，同步放化疗组显著高于单纯放疗组和化疗+后装治疗组（P＜0.05），而单纯放疗组与化疗+后装治疗组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。单纯放疗组、化疗+后装治疗组和同步放化疗组Ⅰ～Ⅱ级慢性直肠反应发生率分别为11.9%、4.3%和13.6%；3组Ⅰ～Ⅱ级慢性膀胱反应发生率分别为7.1%、0和11.4%。3组慢性放射性反应总发生率分别为19.0%、4.3%和25.0%，单纯放疗组和同步放化疗组显著高于化疗+后装治疗组（P＜0.05），而单纯放疗组与同步放化疗组比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

图1 3组低危患者3年无疾病生存率Figure1 Three-year disease-free survival of patients with low risk factors

表2 3组低危患者治疗相关不良反应Table2 Complications of patients with low risk factors

3 讨论

根据术后复发危险程度不同，宫颈鳞癌患者的术后预后因素可以分为高危不良预后因素和低危不良预后因素，其中高危不良预后因素包括淋巴结转移、宫旁浸润和阴道切缘阳性，低危不良预后因素包括肿瘤低分化、深间质浸润、脉管间隙受累和肿瘤直径＞4 cm［3-4］。

对于伴有高危不良预后因素者，同步放化疗作为其一线治疗方案已为多数学者所公认［5］。GOG 109/SWOG 87-97研究证实，与单纯放疗比较，以铂类为基础的同步放化疗能显著提高此类患者的无瘤生存期和总生存率［6］。Mabuchi等［7］研究结果显示，对于伴有盆腔淋巴结转移、宫旁浸润和阴道切缘阳性等高危不良预后因素的宫颈鳞癌患者，同步放化疗与单纯放疗3年总生存率分别为88.2%和67.6%，差异有统计学意义。

对伴有低危不良预后因素者，在术后治疗方式的选择上仍存在不同的观点［8-10］。妇科肿瘤组预后危险评分（GOG risk score）标准根据复发相对危险度（relative risk），将患者分为低危组（RS＜40）、中危组（RS为40～120）和高危组（RS＞120），其中中危组和高危组3年复发率高达20%和41%，术后需行放疗［11］。Pieterse等［12］在 GOG risk score基础上进一步研究发现，对于具有深间质浸润、脉管间隙受累和肿瘤直径＞4 cm其中两项低危不良预后因素的患者，放疗组5年无瘤生存率和总生存率分别为85%和86%，与未行放疗组比较差异有统计学意义。而GOG 92研究结果显示，放疗尽管能够降低ⅠB期伴有术后两项低危不良预后因素宫颈鳞癌患者的局部复发率和无瘤生存率，但对总生存率却无改善［13］。

同步放化疗固然能起到根治性治疗效果，但3种治疗措施的叠加应用，无疑会增加患者的不良反应。由于术后伴有低危不良预后因素的患者复发率较低，如果只采用1种单纯治疗方法即能够达到很好的降低复发转移的目的，无疑会大大减少患者治疗后的并发症，提高其生活质量［14］。Lee等［15］的研究发现，对于ⅠB期术后伴有≥2个低危不良预后因素的宫颈鳞癌患者，术后单纯化疗组总生存率达到94.9%，而其治疗相关并发症大多短暂，并且可逆，主要为骨髓抑制和胃肠道反应。本研究对Ⅰa～Ⅱa期术后具有深肌层浸润、脉管间隙受累、低分化和肿瘤直径＞4 cm占其中1～2项低危不良预后因素的早期宫颈鳞癌患者，采用单纯放疗、化疗+后装治疗和同步放化疗3种治疗方式，结果显示3组患者3年无疾病生存率分别为94.0%、93.4%和97.6%，差异无统计学意义。单纯放疗组2例复发，化疗+后装治疗组3例复发，同步放化疗组1例复发，复发率分别为4.7%、6.3%和2.3%，3组比较无显著性差异。但在治疗相关并发症方面，化疗+后装治疗组与单纯放疗组急性不良反应发生率远低于同步放化疗组，差异有统计学意义，而单纯放疗组和同步放化疗组在晚期放射性反应发生率比较无显著性差异，但化疗+后装治疗组显著低于前两者。

综上所述，对伴有1～2个低危不良预后因素的早期宫颈鳞癌患者，行术后单纯体外照射+后装治疗或化疗+后装治疗，均能够取得理想的治疗效果，与同步放化疗比较，疗效相当，但治疗相关并发症发生率明显降低。但本研究各组样本量较小、随访时间也较短，因此还需要增加样本量，延长随访时间进一步观察。

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