阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并慢性阻塞性肺疾病患者脂质代谢指标及血栓前状态指标的分析

叶环，徐滨，施肖红，吴厉锋，邵美琴，金晓盛

（温州市人民医院 呼吸内科，浙江 温州 325000）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，0SAHS）是一种以睡眠时反复呼吸暂停、严重打鼾、白天嗜睡为特征的常见慢性呼吸系统疾患，患者体内存在一定的血管炎症病变以及脂质代谢异常过程[1]，能够明显增加心血管疾病的发病率和病死率[2]。当0SAHS合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）时可称为重叠综合征（overlap syndrome，OS），此类患者较单纯0SAHS或COPD有更严重的与睡眠相关的低氧血症[3]，有可能更容易引起脂质代谢异常或血液高凝状态。通过检测血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、脂蛋白（α）（LPα）、载脂蛋白A1（apoA1）、载脂蛋白B（apoB）等脂质代谢指标及纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、血浆D-二聚体（D-Dimmer）、同型半胱氨酸（Hcy）等血栓前状态指标，来研究0SAHS、COPD与OS患者的脂质代谢、凝血系统的变化，探讨其是否存在脂质紊乱或血液高凝状态，可为进一步减少心血管疾病的发病率和病死率提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取OS患者30例，0SAHS患者41例，COPD患者48例，健康对照者45例，均为本院2009年1月至2013年7月门诊或住院患者。OS组男25例，女5例，年龄44～64岁，平均（51.06±10.27）岁，体质量指数（BMI）（27.91±3.53）kg/m2；0SAHS组男33例，女8例，年龄38～65岁，平均（46.60±11.82）岁，BMI（27.46±3.20）kg/m2；COPD组男36例，女12例，年龄42～66岁，平均（51.00±12.23）岁，BMI（26.99±3.76）kg/m2；健康对照组男34例，女11例，年龄37～66岁，平均（46.10±11.94）岁，BMI（26.31±3.10）kg/m2。4组年龄、体质量指数及性别构成差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有受试者在实验前2周内均未应用利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素、阿司匹林、肝素等可能影响血脂及血小板功能的药物。均签署知情同意书，程序符合温州市人民医院伦理学标准并得到批准。

1.1.1 0SAHS组入选标准：①经泰科sandman睡眠呼吸监测系统确诊为0SAHS患者，符合中华医学会诊断标准[4]；②既往无COPD病史，并通过病史、体检及肺功能检查吸入支气管舒张剂后一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）＞70%预计值，除外COPD者。

1.1.2 COPD组入选标准：有COPD病史、症状及X线表现，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%预计值，符合中华医学会COPD诊断标准[5]。

1.1.3 OS组入选标准：有COPD病史、症状及X线表现，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%预计值，符合中华医学会COPD诊断标准[5]，且经泰科sandman睡眠呼吸监测系统确诊为0SAHS患者，诊断符合中华医学会诊断标准[4]。

1.1.4 健康对照组入选标准：无上述疾病并除外急性感染性、血栓性、肿瘤性及血液系统疾病的健康体检者。

1.1.5 排除标准：合并肺外血栓性疾病、肺外肿瘤性疾病及血液系统疾病、糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝功能不全、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等疾病，以及如家族性高胆固醇血症等原发性高脂血症患者[6]。

1.2 仪器及方法

1.2.1 多导睡眠仪检查：采用美国泰科sandman睡眠呼吸监测系统进行睡眠检查，检查前24 h内禁止服用安眠药，禁烟、酒、茶、咖啡等，监测时间7 h以上，由专业人员负责。

1.2.2 肺功能检查：采用德国Jaeger公司的MASTERSCREEN-BOD肺功能诊断系统，由专业人员负责检查。

1.2.3 血标本检测：0SAHS组及OS组患者经多导睡眠仪检查后，COPD组及健康对照组在入选后，均空腹抽取静脉血，采用奥林帕斯公司的AU-5421全自动生化分析仪及其配套试剂检测TG、TC、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、LPα、apoA1、apoB、FIB、APTT、PT、TT、D-Dimmer、Hcy，由专业检验人员负责。

1.3 统计学处理方法 所有数据输入SPSSl8.0软件进行统计学分析。计数资料采用卡方检验。计量资料采用 ±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组FEV1、呼吸暂停低通气指数（AHI）、血氧饱和度（SpO2）情况 OS组和COPD组FEV1/FVC均小于70%，根据FEV1划分严重程度，OS组轻度5例，中度12例，重度10例，极重度3例；COPD组轻度7例，中度19例，重度17例，极重度5例，两组严重程度构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。OS组和OSAHS组根据AHI、SpO2划分严重程度，OS组轻度3例，中度15例，重度12例；OSAHS组轻度4例，中度21例，重度16例，两组严重程度构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 各组脂质代谢指标检测结果比较 OS组、0SAHS组apoA1、HDL-C含量明显低于健康对照组、COPD组（P＜0.05）；OS组apoA1、HDL-C含量明显低于0SAHS组（P＜0.05）。OS组、0SAHS组LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量明显高于健康对照组和COPD组（P＜0.05）；OS组LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量明显高于0SAHS组（P＜0.05）。COPD组、健康对照组间LPα、apoA1、apoB、TG、TC、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C含量差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 各组血栓前状态指标检测结果比较 OS组、0SAHS组及COPD组的PT、APTT、TT与健康对照组比较明显缩短（P＜0.05），OS组的PT、APTT、TT与0SAHS组及COPD组比较明显缩短（P＜0.05）。OS组、0SAHS组及COPD组的FIB、D-Dimmer、Hcy含量与健康对照组比较明显增高（P＜0.05），OS组的FIB、DDimmer、Hcy含量与0SAHS组和COPD组比较明显增高（P＜0.05）。0SAHS组和COPD组的PT、APTT、TT、FIB、D-Dimmer、Hcy差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 各组脂质代谢指标检测结果（ ±s）

表2 各组血栓前状态指标检测结果（ ±s）

3 讨论

OSAHS在成年人中的患病率为2%～4%，是多种疾病的独立危险因素[7-8]。慢性间歇低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）是OSAHS的重要病理生理基础[9]。0SAHS患者睡眠状态下反复发生上气道狭窄与阻塞，而长期COPD导致小气道阻塞，两者协同作用使通气严重不足，肺泡通气量、通气/血流比严重异常，由于OS患者夜间反复发作的呼吸暂停及低通气，导致比单纯COPD或OSAHS患者产生更为严重的低氧血症，尤其表现为睡眠期间低氧血症[3]。Coughlin等[10]研究显示，CIH易引起脂质代谢紊乱，包括：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高低密度脂蛋白血症、低高密度脂蛋白血症和混合性高脂血症等。循环血液中的胆固醇和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进行代谢。血液中的胆固醇约60%是在低密度脂蛋白（LDL）内，单纯性高胆固醇血症时，血清胆固醇浓度的升高与血清LDL-C水平呈正相关。LDL中载脂蛋白95%以上为apoB。血清apoB主要反映LDL水平，它与血清LDL-C水平呈明显正相关，LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险困素。LPα是利用免疫方法发现的一类特殊的脂蛋白。LPα的脂质成分类似于LDL。本研究发现：OS组、0SAHS组LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量与健康对照组、COPD组比较明显增高（P＜0.05）；OS组LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量与0SAHS组比较明显增高（P＜0.05）。高密度脂蛋白（HDL）中的载脂蛋白以apoA1为主。HDL将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样硬化斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，此过程称为胆固醇逆转运。血清apoA1可以反映HDL水平，与HDL-C呈明显正相关。本研究发现：OS组、0SAHS组apoA1、HDL-C含量与健康对照组、COPD组比较明显降低（P＜0.05）；OS组apoA1、HDL-C含量与0SAHS组比较明显降低（P＜0.05）。Coughlin等[10]及Li等[11]研究均显示，CIH易引起脂质代谢异常，且与间歇性低氧程度相关，但均只以0SAHS患者为对象。我们认为COPD由于持续低氧血症，导致胃肠道淤血，小肠黏膜细胞吸收食物脂类及合成乳糜微粒障碍；肝细胞低氧影响脂质与脂酶的合成；低氧损伤肺毛细血管内皮细胞，影响脂类代谢过程。OSAHS存在的间歇低氧使机体内胆固醇的生物合成重新上调，脂蛋白分泌量上调，胆固醇的逆行转运脂蛋白下调，导致血脂代谢紊乱[12]。而本研究发现OS患者脂质代谢紊乱较单纯OSAHS更突出，这可能是因为，0SAHS患者在睡眠状态下可反复发生上气道狭窄与阻塞，COPD患者存在小气道阻塞，两者协同作用使通气严重不足，肺泡通气量、通气/血流比严重异常，导致比单纯OSAHS患者产生更为严重的低氧血症，进而发生更为严重的脂质代谢紊乱。而单纯COPD患者脂质代谢指标与对照组无明显差异，此结果与其他文献[13]有所差异，可能与对照组年龄、BMI有关。

在机体内保持凝血纤溶系统的平衡，对防止血栓的形成有重要意义。血浆D-Dimmer水平的增高反映继发性纤溶活性的增强，是特异性反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进的标志物之一。FIB可增加血浆和全血黏度，其水平升高是血栓形成及心血管疾病的重要危险因素。APTT是内源凝血系统较为敏感和常用的指标，PT是一种反映外源性凝血系统有无异常的较敏感筛选指标，TT能反映血中抗凝物质增多与否。轻度和慢性的Hcy水平升高所致内皮损伤及功能失调是血管栓塞性疾病发生和发展的主要机制。COPD具有高凝状态或血栓前状态[14]。而本研究发现：OS组、COPD组、0SAHS组PT、APTT、TT较健康对照组明显缩短（P＜0.05），FIB、D-Dimmer、Hcy含量较健康对照组明显增高（P＜0.05），且OS组变化较COPD组、0SAHS组更为明显（P＜0.05），COPD组、0SAHS组间差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑低氧血症会导致机体高凝状态或血栓前状态，而不论是间歇低氧血症还是持续低氧血症，但当两者合并存在时，会产生更为严重的低氧血症，尤其表现为睡眠期间低氧血症，会明显加重机体的高凝状态。机制考虑为OS患者的低氧血症可导致血管内皮细胞损伤，激活血小板、凝血因子，打破纤溶平衡使凝血物质增加，发生凝血反应，且其内皮依赖性的血管收缩功能受损，对血管紧张素II的血管收缩敏感性提高，对缓激肽的血管舒张反应下降，致使肺微血管收缩，导致微循环淤滞，血栓形成。本研究中同时随访5例OS患者，并行BiPAP面罩无创通气治疗，分别于3个月、6个月、1年时检测上述凝血纤溶指标，均可见较前明显改善，考虑纠正低氧血症能改善机体的高凝状态。

综上所述，OSAHS可导致血浆脂质代谢紊乱，OS患者脂质代谢紊乱较单纯OSAHS更突出，而血浆脂质代谢紊乱又可促进动脉硬化的发生发展。研究证实，经手术或持续气道正压通气治疗后，低氧血症可得到纠正，脂质代谢紊乱得到明显改善[15]，这对预防和延迟动脉硬化的发生和发展具有重要临床意义。因此，重视OS患者脂质代谢情况并对存在脂质代谢紊乱的患者进行积极治疗十分必要。同时要充分考虑到OS患者存在的凝血纤溶功能异常，要注意监测相关凝血纤溶指标，在治疗0SAHS与OS时，除常规应用无创通气外，应适当加用抗凝、抗血小板聚集、降低血液黏度的药物。

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