影响氟尿嘧啶血药浓度监测结果分析

吴文竹，黄维 （武汉市东湖医院.功能科；.药剂科，湖北 武汉430074）

抗癌药物经历了数十余年的发展历程，目前对抗癌类药物已经进行了很广泛的研究，药物治疗正从姑息治疗向根治治疗过渡［1］。氟尿嘧啶（fluorouracil）是属于嘧啶类拮抗剂，可干扰核酸和DNA 的合成，对消化道癌及其他实体瘤有良好的疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位［2］。现在在临床上一般通过体内给药而广泛的应用于胃肠道癌症的治疗［3］。由于多数抗癌药物在杀灭癌细胞的同时，也会对正常组织器官，如骨髓、胃肠道等有一定的损害作用，所以临床上会相应的限制其用量，这样就会在一定程度上阻碍了药物疗效的发挥，故对抗癌药物的血药浓度进行监测分析具有一定意义［4－5］。本文对抗癌药物氟尿嘧啶进行药物体内浓度的监测，并初步探讨影响其血药浓度的因素。

1 资料与方法

1.1 受试者选择 14例样本采自住院的结肠癌患者，男7例，女7例；平均年龄（56±10）岁；平均体质量（67±8）kg。治疗前均行血液透析，肝功能各项指标均正常。治疗后（应用抗癌治疗至少3d），于下次给药前取静脉血3～4mL，肝素抗凝，取谷值血测定血药浓度。

1.2 仪器与试剂 高效液相色谱仪（美国Waters公司，Waters Breeze HPLC 在线数据分析系统）；HG517－1200A 型超声波清洗仪（上海必能信超声有限公司）；TGL－16台式高速离心机（金坛高科仪器厂）；FA2004型电子分析天平（梅德勒－托利多仪器（上海）有限公司）；氟尿嘧啶标准品（购自美国Sigma公司，含量测定用级）；多潘立酮片（吗丁啉，西安杨森制药有限公司，批号A20122294431）；异烟肼注射液（广州白云山明兴制药有限公司，批号120201）；乙胺丁醇（吉林省泰合源药业有限公司，批号120311）；西咪替丁片（广东南国药业有限公司，批号120211）；其余试剂均为分析纯。

1.3 方法及色谱条件 采用HPLC 法［6］。YWG C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流动相：甲醇－水（88∶12）；流速：1.0mL·min－1；柱温：70 ℃；检测波长：265nm；进样量：20μL。

1.4 标准曲线的绘制 取氟尿嘧啶标准品配制成1mg·mL－1的储备液，于空白血浆中分别加入标准储备液，制成质量浓度为500，400，300，200，100，50 μg·mL－1的系列血浆标准液，加入10%高氯酸200 μL，振荡1min，离心5min（10 000r·min－1），取上清液过滤后进样20μL，测定。以氟尿嘧啶峰面积（A）对质量浓度（C）进行线性回归，得回归方程：A＝0.173 0＋0.052 4 C，r＝0.999 5。结果表明，氟尿嘧啶在50～500μg·mL－1范围内线性关系良好［2］。

1.5 样品的测定 抽取受试者血样2 mL，加入10%高氯酸200μL，振荡1min，离心5min（10 000 r·min－1），取上清液过滤后进样20μL，测定，即得［7］。

2 结果

2.1 合并用药对氟尿嘧啶血药浓度的影响 本组患者12例，因出现并发症或临床需要而同时加用其他药物，按常规剂量给药，于合并用药后3d左右开始取样，测定。结果见表1。

表1 合并用药对氟尿嘧啶血药浓度的影响Tab 1 Effect on blood concentration of fluorouracil with combined medication

2.2 肝功能对氟尿嘧啶血药浓度的影响 本组患者10 例，治疗前检查肝功能均正常（ALT≤0.55 ukat，总胆红素≤16.9μmol·L－1），治疗后检查肝功能出现异常，总胆红素平均（34.1±12.3）μmol·L－1，ALT 平均（1.20±0.3）ukat，此时取样检测氟尿嘧啶血药浓度，结果比肝功能正常时期明显升高（P＜0.05）。结果见表2。

表2 肝功能对氟尿嘧啶血药浓度的影响Tab 2 Effect of liver function on the blood concentration of fluorouracil

2.3 凝血对氟尿嘧啶血药浓度的影响 取样时，因各种原因造成样本中出现凝血块，此时氟尿嘧啶血药浓度与次日重新取样未凝血时的血药浓度比较，结果有显著性差异（P＜0.05）。结果见表3。

表3 凝血对氟尿嘧啶血药浓度的影响Tab 3 Effect of blood coagulation on the blood concentration of fluorouracil

2.4 不正确服药方法对氟尿嘧啶血药浓度的影响治疗中有1例男性患者，其他器官均正常，也未合并用药，于当晚正常服药时间内未立即服药，而是在3 h后才服用，次日晨取样测其氟尿嘧啶血药浓度为95.8μg·mL－1，较平常结果偏低。正确服药后于第3天晨取样测其血药浓度为184.2μg·mL－1，恢复正常。

3 讨论

多潘立酮、异烟肼和乙胺丁醇、西咪替丁与氟尿嘧啶合并用药时，均对体内氟尿嘧啶的血药浓度有一定的影响。异烟肼和乙胺丁醇作用于P450酶系的微粒体酶诱导剂，可影响氟尿嘧啶在肝内的代谢，从而导致氟尿嘧啶血药浓度显著偏低，同时毒副作用大大增加，所以对接受氟尿嘧啶治疗的患者，应用异烟肼和乙胺丁醇应特别注意。多潘立酮为外周性多巴胺受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动和张力恢复正常，可抑制细胞色素P450的活性，改变表面分布容积，改变蛋白质结合率，竞争排泄途径，从而阻断氟尿嘧啶在肝脏内的代谢，使氟尿嘧啶血药浓度升高。西咪替丁为肝药酶抑制剂与氟尿嘧啶合用，可使其血药浓度升高，相对口服生物利用度提高，从而使氟尿嘧啶血药浓度升高，但也会导致肝毒性的增加，所以用药时应谨慎。

氟尿嘧啶主要在肝内代谢，大部分代谢产物经胆道排除，肝功能的好坏与氟尿嘧啶代谢及排泻密切相关。肝功能异常导致该药的代谢及排泻减慢，造成氟尿嘧啶在体内蓄积，从而氟尿嘧啶血药浓度显著升高。

氟尿嘧啶广泛分布于所有血液组分，因全血是监测该药浓度最理想的样本，因此当全血样本中出现凝血块时可导致氟尿嘧啶的血药浓度明显降低；同时不正确的服药方法也会影响氟尿嘧啶的疗效，导致血药浓度偏低。

采用HPLC法测定氟尿嘧啶的血药浓度，准确性高，变异小，专一性强。但也存在样本预处理费时，测定周期较长的问题。其中影响氟尿嘧啶血药浓度的因素有多方面。在进行该药物浓度监测时，对每个结果应全面分析，以指导临床合理用药。

［1］ 钟碧柳，李惠香，刁京彤.氟尿嘧啶在大肠癌化疗中的应用及其护理［J］.医药产业资讯，2006，3（15）：21－22.

［2］ 闵长国，江小云，刘宾华，等.氟尿嘧啶缓释剂在进展期直肠癌术中应用的临床观察［J］.实用癌症杂志，2010，26（3）：312－316.

［3］ 顾建春，郑磊贞，陈强.口服氟尿嘧啶类药物治疗大肠癌进展［J］.国际肿瘤学杂志，2006，33（4）：297－299.

［4］ 汪冰，颜登国.大肠癌细胞对5－氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性［J］.贵阳医学院学报，2012，37（1）：48－51.

［5］ 马韬，朱正纲，叶正宝，等.氟尿嘧啶对胃肠道肿瘤细胞DPD和TP表达的影响［J］.中国癌症杂志，2006，16（2）：97－101.

［6］ 赵明.氟尿嘧啶化放疗的现状与未来［J］.药品评价，2006，3（4）：252－263.

［7］ 刘齐贵，张文滔，邝丽新，等.氟尿嘧啶膀胱灌注对复发性膀胱肿瘤的治疗作用［J］.西南国防医药，2011，39（6）：587.