更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）的疗效及不良反应观察

熊小丽，陈鹏，鄢素琪，汤建桥，谢东 （武汉市妇女儿童医疗保健中心，.中西医结合科，.呼吸内科，湖北 武汉43006）

巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）是婴儿巨细胞病毒性肝炎中的一种重症，表现为皮肤及巩膜黄疸、大便色浅或色白、尿色深黄、肝脏肿大伴质地改变。若胆汁淤积持续不缓解，可导致肝硬化，预后欠佳。目前更昔洛韦（ganciclovir，GCV）为国内外治疗巨细胞病毒感染的一线用药。GCV 进入细胞后迅速被磷酸化为单磷酸化合物，然后经细胞激酶的作用成为三磷酸化合物，在已感染巨细胞病毒的细胞内磷酸化较正常细胞更快，竞争性抑制DNA 多聚酶，并掺入到病毒和宿主细胞的DNA 中，从而抑制DNA 合成。近年来，陆续有文献报道GCV 的不良反应如转氨酶升高、皮肤及巩膜黄疸等肝胆系统损害，白细胞、血小板、血红蛋白下降等血液系统损害，头昏、头痛、乏力、高热、惊厥、双下肢麻痹、抽搐、大汗漓淋甚至更昔洛韦诱发脑病等神经系统的损害，过敏反应及致癌、致畸等［1－2］。GCV 对巨细胞病毒性肝炎的治疗，其治疗时间较长，一般周期可达3～6周。其治疗中的不良反应文献报道甚少。所报道的不良反应主要体现在粒细胞、白细胞、血小板的减少等骨髓抑制表现及肝功能损害［3－5］。本课题组针对这一特殊人群进行GCV 系统观察，观察其有效率，监测治疗过程中的不良反应，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 均为2010年1月－2011年12月在武汉市妇女儿童医疗保健中心中西医结合科就诊，符合以下诊断标准确诊为巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）的患儿100例，其中男性患儿60例，女性患儿40例，年龄35～150d，病程＞1个月37例，病程＞2个月50例，病程＞3个月10例，病程＞4个月3例。平均体质量（3.87±0.42）kg。治疗前患儿中性粒细胞计数≥1 500个／mm3、血小板计数≥100 000个／mm3、血红蛋白≥10g·L－1。

1.2 巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）［6］诊断标准 患儿出现巩膜和全身皮肤黄染，肝脏肿大和质地变硬，多伴有脾脏轻度肿大，大便色浅，并以直接胆红素明显增高为主，除sALT 增高外，还有γ－GT 明显增高。

1.3 不良反应评定标准 由于目前国内外未就此有统一的不良反应标准，根据实际情况参照以下标准：血液系统影响：中性粒细胞＜1 000个／mm3界定为粒细胞减少症，血小板计数＜100 000个／mm3以下界定为血小板减少症，血红蛋白＜9g·L－1界定为贫血。肝功能损害：治疗后谷丙转氨酶（ALT）较治疗前有升高。肾功能损害：任何1周出现血清尿素氮（BUN）升高。心肌受损：任何1 周出现（肌酸激酶同工酶）CK－MB 升高。凝血机制障碍：任何一周出现（肌酸激酶同工酶）APTT 延长超过10s。

1.4 纳入及排除标准

1.4.1 纳入标准 符合巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）的诊断标准：患儿出现巩膜和全身皮肤黄染，肝脏肿大和质地变硬，多伴有脾脏轻度肿大，大便色浅，并以直接胆红素明显增高为主，除sALT 增高外，还有γ－GT 明显增高。

1.4.2 排除标准 符合诊断标准，但有严重的心、肾、及血液系统疾病者；不能按疗程用药及资料不全影响疗效判定者。

1.5 疗效标准 显效：实验室检验值正常或转阴，或好转≥70%；好转：实验室检验值好转30%～70%；无效：实验室检验值好转≤30%、或阳性值无改善，病情加重。

2 方法与结果

2.1 治疗方法 治疗前向患儿监护人告知药物可能出现的不良反应，征得患儿监护人的同意并签署知情同意书。采用GCV（商品名丽科伟，丽珠集团湖北科益药业有限公司）静滴。GCV 使用方法：诱导期静脉滴注5mg·kg－1，q12h，连用14d；间隔2周后行维持期治疗，维持期静脉滴注5 mg·kg－1，qd，连用14d。配药方法：先用10mL 注射用水溶解0.5g GCV，充分摇匀后成澄清溶液后，再用5%葡萄糖稀释成GCV 质量浓度为1mg·mL－1，静脉滴注时间＞1h。如果有ALT 升高者做对症保肝处理。

2.2 观察方法 治疗期间每3天监测血常规1次，1周监测肝肾功能、心肌酶谱、凝血象1次，治疗过程中监测震颤、抽搐、皮疹、瘙痒、呕吐、烦吵情况。如果出现中性粒细胞计数低于500个／mm3、或血小板计数低于25 000个／mm3、血红蛋白低于7g·L－1时停药并作对症处理。观察肝功能中总胆红素和直接胆红素的值的变化情况。按照疗效评定标准，观察其有效率。

2.3 结果

2.3.1 有效率评估 100例中显效80例，有效15例，无效5例，其总有效率为95%。

2.3.2 不良反应监测结果 不良反应监测结果见表1。

2.3.3 不良反应分析 100例“巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）”患儿使用GCV 治疗后，总不良反应发生率为35%（35／100）。其不良反应发生主要集中在诱导期治疗中，占总不良反应发生例数的91.43%（32／35）。不良反应中占前3位的是血液系统影响和肝功能损害、震颤，所占比例分别为14%、9%、6%。

表1 不良反应监测结果统计（例）Tab 1 Statistical results of monitoring ADR（case）

（1）血液系统影响：14例血液系统影响患儿中，贫血3例（9%）超过粒细胞减少症3例（3%）及血小板减少症2例（2%）。

（2）肝功能损害：治疗前90 例患儿有ALT 升高，治疗后9例ALT 有不同程度较治疗前升高，肝功能受损发生比例为9%（9／100）。

（3）震颤：6例患儿输注GCV 过程中出现震颤，经过减慢输液速度后缓解。

（4）消化系统：监测过程中，5例患儿有呕吐情况，其中3例均为哭吵后呕吐。

（5）肌受损、烦吵、皮疹：监测过程中心肌受损、烦吵、皮疹各有1例。未发现BUN 升高、APTT 延长患儿。

3 讨论

人巨细胞病毒（HCMV）属于疱疹病毒群，具有潜伏－活化和种属特异性，人类是巨细胞病毒的主要宿主，在人体可引起多个脏器、多个系统损伤［7－8］。小于6月龄婴儿主要表现为肝功能损害、肺炎和黄疸［9］。巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）是婴儿期巨细胞病毒肝炎的重症［10］。对婴幼儿而言，巨细胞病毒感染可引起持续性胆汁淤积，甚至诱发自身免疫反应导致胆 道 闭 锁［6，11－12］。故 早 期 诊 断 和 治 疗，逆 转 肝细胞纤维化的进程和阻断胆管炎症，逐步恢复肝脏及胆管功能非常重要。

目前对巨细胞病毒的治疗，国内外主要常规使用GCV，GCV 抗 巨 细 胞 病 毒 的 疗 效 得 到 肯 定［3］。本研究中，100 例中显效80 例，有效15 例，无效5例，其总有效率为95%。其临床疗效得到验证。当巨细胞病毒出现耐药时选用膦甲酸钠，膦甲酸钠由于存在对骨骼及骨髓抑制明显，目前国内还没有使用。同时有报道GCV 也有不可忽视的不良反应［1］。

本研究中总不良反应的发生率为35%，不良反应发生的时间主要集中在诱导期的治疗中，占总不良反应发生例数的91.43%（32／35）。明显高于孙佃军［4］报道的1～2周期间不良反应发生占总的不良反应的56.34%。可能与诱导期GCV 的用量（10 mg·kg－1）为维持期（5mg·kg－1）的2倍相关。同时也提示剂量与近期不良反应呈正比。

观察中发现最常见的不良反应为血液系统影响和肝功能损害，其发生率分别为14%和9%，与于四景等［3］报道的不良反应发生率29.46%一致。但血液系统影响的不良反应中，以血红蛋白降低最为明显，与孙佃军［4］报道的白细胞和血小板下降不一致，说明更昔洛韦对血红蛋白的影响不容忽视。当中性粒细胞计数低于500 个／mm3、或血小板计数低于25 000个／mm3、血红蛋白低于7g·L－1时停药并作对症处理后能恢复正常。肝功能损害发生率为9%，严重的ALT 可升至350U·L－1。经过保肝药物等对症处理后可恢复。

笔者观察到其中有6例患儿输注GCV 过程中出现震颤的神经系统反应，这一点在更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的临床观察中目前未见报道，经过减慢输液速度均可缓解，提示输液速度与震颤发生相关，此处也是本课题组在观察GCV 对CMV性肝炎中观察到的新的不良反应，需要引起重视。

整个研究过程中患儿皮疹伴瘙痒、烦吵、呕吐、肾功能受损、APTT 延长、心肌受损的情况都比较少见，没有发生过敏性休克等严重并发症。

笔者观察到GCV 治疗巨细胞病毒性肝炎（淤胆型）过程中，其不良反应主要表现为血液系统影响、肝功能损害、烦吵，血液系统影响中以血红蛋白降低尤为明显，但这些不良反应在停药后可以恢复正常，其近期不良反应是可以逆转的，与王蔚华等［5］报道不良反应可以用其他药物缓解一致。故在用药之前需向监护人告知其不良反应，并签署知情同意书。治疗过程中需要严格监测不良反应，如果发生严重的不良反应需要停止治疗。需要指出的是，目前本组观察仅局限在近期的不良反应，对于GCV引起的远期不良反应如性腺损害、生长发育等未见相关报道，下一步课题组将进行GCV 的远期不良反应的研究。

［1］ 刘广芹.简述更昔洛韦的不良反应［J］.齐鲁药事，2010，29（7）：442－443.

［2］ 杜士明，冉培红，蔡华.更昔洛韦的不良反应和药物相互作用［J］.中国药师，2006，9（9）：859－860.

［3］ 于四景，李双杰，刘朝宙，等.更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的不良反应观察［J］.中国感染控制杂志，2010，9（6）：400－404.

［4］ 孙佃军.更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎不良反应的临床观察［J］.重庆医学，2011，40（13）：1307－1308.

［5］ 王蔚华，汪晖.更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎不良反应的研究报告［J］.儿科药学杂志2007，13（2）：20－22.

［6］ 董永绥.巨细胞病毒性肝炎［J］.临床儿科杂志，2006，24（1）：74－77.

［7］ Gaytant MA，Steegers EA，Semmekrot BA，et al.Congenital cytomegalovirus infection：Review of the epidemiology and outcome［J］.Obstet Gynecol Surv 57：245－256.

［8］ Boppana SB，Rivera LB，Fowler KB，et al.Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity［J］.N Engl J Med，2001，344（18）：1366－1371.

［9］ 肖咏梅，胡志红.不同年龄阶段儿童巨细胞病毒感染的临床表现差异.中国当代儿科杂志［J］.2010，52（1）：21－23.

［10］姚光弼.临床肝脏病学［M］.2版.上海：上海科学技术出版社，2011：556－563.

［11］Goedhals D，Kriel J，Hertzog ML，et al.Human cytomegalovirus infection in infants with prolonged neonatal jaundice［J］.J Clin Virol，2008，43（2）：216－218.

［12］Mack CL.The pathogenesis of Biliary Atresia：Evidence for a virus－induced autoimmune disease［J］.Semin Liver Dis，2007，27（3）：233－242.