源于大型真菌的小分子抗肿瘤化合物研究进展

刘 坤，王俊丽 ，李会宣，贾艳菊，杨 虹

1河北经贸大学生物科学与工程学院，石家庄050061;2 中央民族大学生命与环境科学学院，北京100081

大型真菌是一个古老的生物，种属繁多，据Hawksworth(2001)估计全球约有大型真菌150000种，被描述的约20000 种［1，2］，我国大型真菌约1 万余种，已被描述的约3800-4000 种［3］。我国大型真菌的药用历史悠久，《神农本草经》和《本草纲目》均记载了真菌的药用价值，其中灵芝(Ganderma lucidum)、茯苓(Poria cocos)和猪苓(Grifola umbellata)等被用于癌症的治疗［4］。抗癌真菌的现代文献始于1903 年，对真菌抗肿瘤作用的大规模研究始于二十世纪60 年代［5，6］，现已发现约650 种担子菌具有抗肿瘤活性［7］。真菌的抗肿瘤物可分为两大类，大分子物质和小分子物质，大分子物质主要是多糖和与蛋白相连的多糖，小分子主要有酚类化合物、聚酮类化合物、萜类化合物和甾体等，它们可进入细胞膜，作用于特定的代谢途径［4，8］。

1 抗肿瘤小分子化合物

1.1 萜类

1.1.1 单萜

Sontag 等［9］从圆瘤孢多孔菌(Bondarzewia montana)中分离得到的montadial A(1)是具细胞毒活性的单萜，它对小鼠淋巴性白血病细胞L1210 和早幼粒细胞性白血病细胞HL-60 的IC50(半数抑制浓度)分别为10 μg/mL 和5 μg/mL。

1.1.2 倍半萜

McMorris 等［10］从发光杯伞(Clitocybe illudens)中分离到未知的抗生素，后被鉴定为illudin M(2)和illudin S(3)，它们对多种肿瘤细胞有非常好的抑制作用;其半合成的化合物acylfulvene(4)在体内的抑制作用大大提高;由illudin M 和illudin S 派生的illudin 毒素类似物HMAF(6-hydroxymethylacylfulvene)(5)可望成为一个新的抗癌药物，临床试验证明它对多种肿瘤细胞有效［11-13］。Stärk 等［14］从北方小香菇(Lentinellus ursinus)中分离出的倍半萜lentinellic acid(6)具有细胞毒活性。Lorenzen 等［15］从Panus sp.分离出了两个caryophyllane 型倍半萜naematolin(7)和naematolon(8)，其中naematolon 的细胞毒活性是naematolin 的5 倍，naematolon 可通过抑制胸腺嘧啶加入到DNA 而抑制人食管癌细胞Eca-109 的增殖，其IC50值为2 μg/mL。Fabian 等［16］从Radulomyces confluens 中分离得到的倍半萜radulone A(9)有较强的抗肿瘤活性。Reina 等［17］从Coprinopsis episcopalis 中分离出了4 个有细胞毒作用的类似物:illudins I(10)、illudins I2(11)、illudins J(12)和illudins J2(13)。马文哲等［18］从网纹斑褶菇(Panaeolus retirugis)固体培养的菌丝体中分离出的paneolic acid(14)对HL-60 细胞显示一定的细胞毒活性，其IC50为18.9 μg/mL。Opatz 等［19］从Creolophus cirrhatus 中分出了五种norhirsutanes，被命名为creolophins A-E，其中creolophins E(15)和在纯化过程中合成的二聚体neocreolophin(16)具有细胞毒活力。王雅琪等［20］从金针菇(Flammulina velutipes)固体培养物中分离的倍半萜Enokipodin J(17)2，5-cuparadiene-1，4-dione(18)，enokipodins B(19)，enokipodins D(20)都有抗人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞 MCF-7、人肺癌细胞 A549、人胃癌细胞SGC7901 的活性，其IC50范围为22. 9～90. 9 μg/mL。

1.1.3 二萜

Mazura 等［21］从花脸香蘑(Lepista sordida)菌株发酵液分离出了二萜骨架化合物lepistal(21)和lepistol(22)，lepistal 在浓度为0. 2 μg/mL 时，能使20%的HL-60 细胞分化为单核粒细胞及18%的人急性白血病细胞U 937 细胞分化为单核细胞;lepistol 在浓度为20 μg/mL 时能使30%的HL-60 细胞分化，在10 μg/mL 时能使14%的U 937 细胞分化。

1.1.4 三萜

陈春雄［22］从牛樟芝(Antrodia camphorata)中分离的化合物zhankuic acids A(23)和zhankuic acids C(24)对鼠白血病细胞P-388 的IC50为1.8 和5.4 μg/mL;zhankuic acids A、zhankuic acids C 和methyl antcinate B(25)对结肠癌、乳腺癌、肝癌和肺癌细胞株有特异细胞毒性，IC50范围为22.3～75.0 μM［23］;另外Yeh 等［24］从樟芝中分出的antcin A(26)、antcin C(27)、dehydroeburicoic acid(28)、15a-Acetyldehydrosulphurenic acid(29)、eburicoic acid(30)和eburicol(31)对多种肿瘤细胞有抗性。Toth 等［25］报道从灵芝菌丝体中提取的具有细胞毒活性的三萜类化合物ganoderic acid W(32)、ganoderic acid X(33)和ganoderic acid Y(32～34)，它们能明显抑制小鼠肝肉瘤(HTC)细胞的增殖;Lin 等［26］从灵芝子实体中分离到灵芝醛A(35)和双氢灵芝醛A(36)，它们对人肝癌细胞PLC/PRE/5 和人口腔表皮样癌细胞KB 有较强的抑制作用，ED50(半数有效量)范围为1～11 μg/mL;Gao 等［27］从灵芝中分离出的lanostante 型三萜醛lucialdehydes A-C(37～39)，对小鼠肺癌LLC 细胞株、小鼠纤维肉癌Meth-A 细胞株、人乳腺癌T-47D 细胞和肉瘤S-180 细胞株都有抑制作用，其中lucialdehydes C(39)的细胞毒活性最强，对4 种肿瘤细胞的ED50分别为10.7、4.7、7.1 和3.8 μg/mL;Tang 等［28］报道从灵芝中分离的ganoderic acid T(40)可造成线粒体功能的紊乱和p53 蛋白的表达，从而造成肺癌细胞95-D 的凋亡;Yue 等［29］报道从灵芝中分离的Ganoderic acid F、K、B、D 和AM1(41～45)可抑制人宫颈癌细CCL-2 增殖，其IC50分别为19. 5、15. 1、20. 3、17. 3 和19. 8 μM。Ukiya等［30］从茯苓中分出了3，4-secolanostane 型三萜poricoic acid G(46)和poricoic acid H(47)，poricoic acid G 对HL-60 有显著的细胞毒活力，其GI50(半数生长抑制浓度)为39.3 μM。Handa 等［31］从桦褐孔菌(Inonotus obliquus)中分离了3 个三萜化合物spiroinonotsuoxodiol(48)、inonotsudiol A (49)和inonotsuoxodiol A(50)，其中，spiroinonotsuoxodiol 为新骨架，这三种化合物对P388 细胞、L1210 细胞、HL-60细胞和KB 细胞都有一定的抗性。

1.2 甾体

Ohsawa 等［32］从猪苓中提取的polyporusterone A-G(51～57)对L1210 细胞有细胞毒活性，IC50范围为10～64 μg/mL，其中polyporusterone A 和polyporusterone B 对2，2'-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)诱导红细胞的溶解有抑制作用［33］。Valisolalao 等［34］从彩绒革盖菌(Trametes versicolor)中分离出含有细胞毒活性的多氧麦角甾3β，5α，9α-trihydroxyergosta-7，22-dien-6-one(58)和3β，5α，9α-trihydroxy-6β-methoxyergosta-7，22-diene (59 )。 Mizushina 等［35］从灵芝中分离的cerevisterol(60)、Lucidenic acid O(61)和Lucidenic lactone(62)有抗肿瘤活性，化合物60 有抑制DNA 聚合酶α 的活性，61和62 有抑制DNA 聚合酶α 和β 的活性。从冬虫夏

草(Cordyceps sinensis)中分离的5，8-epidioxy-24(R)-methylcholesta-6，22-dien-3β-ol(63)、5，8-epidioxy-24(R)-methylcholesta-6，22-dien-3β-D-glucopyranoside(64)、5，6-epoxy-24(R)-methylcholesta-7，22-dien-3β-ol(65)有抗肿瘤活性［8，34，36］。从灰树花和巴西蘑菇(Agaricus blazei)中分离的ergosterol(66)，从灰树花、树舌(Ganoderma applanatum)、新日本灵芝(Ganoderma neojaponicum)中分离的ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one(67)具有环化酶抑制作用［8，37，38］，它们可通过激活半胱天冬酶而促进HepG2 细胞的凋亡［39］。

1.3 酚类和苯并吡喃酮类成分

Liberra 等［40］从柏树火焰层孔菌(Pyrofomes demidoffii)中分离出高度氧化的化合物fomecin A(48)和fomecin B(49)，其中fomecin B 对HeLa 细胞和人羊膜FL 细胞有细胞毒活性，其IC50分别为20和7 μg/mL。丁智慧等［41］从地花菌(Albatrellus confluens)中提取分离到一个新骨架类型化合物Albaconol(50)，它对人白血病细胞K562、人乳腺癌细胞Bcap-37、人胃癌细胞BGC-823 和A549 细胞的IC50分别为2.42、1.88、1.04 和1.18 μg/mL;在体外实验中，albaconol 在剂量为0.87、1.73 和3.46 mg/kg时对S180 的抑瘤率分别为28.2%、43.2%和47.4%，对小鼠肝癌H22 细胞的抑瘤率分别为15.6%、22.4%和37.8%［42］。莫顺燕等［43］从火木层孔菌(Phellinus igniarius)中分离的化合物hispolon(47)和桑黄素C(47)对MCF-7 细胞和人肝癌细胞BeL-7402 有较好的细胞毒活性，hispolon 对两种肿瘤细胞的IC50分别为5.57 和8.41 μg/mL，桑黄素C 对两种肿瘤细胞的IC50分别为4.55 和3.71 μg/mL。刘非燕等［44］从白黄粘盖牛肝菌(Suillus placidus)分离的Suillin(73)有诱导人类肝癌细胞株(HepG2、Hep3B、SK-Hep-1)、乳腺癌细胞(Bcap、MCF-7)、白血病细胞(K562)和结肠癌细胞(SW620)凋亡的活性，其IC50均小于10 μM。吴长生等［45］从鲍氏针层孔菌(Phellinus baumii)分离到化合物phellibaumins A-E(74～78)、interfungin B(79)、phelligridin H(80)、methylphelligrin(81)、epi-methylphelligrin A(82)、methylphelligrin B(83)、epi-methylphelligrin B(84)、phelligrin A(85)和epi-phelligrin A(86)，它们有阻碍人前列腺癌细胞中核转录因子NF-κB 的活力，其IC50分别为52. 96、41. 40、62. 28 、74. 62、52.92、71.19、84.90、36.44(81 和82)、22.46(83 和84)、54.50(85 和86)μM。Ye 等［46］从地花菌中分离的grifolin(87)强烈抑制鼻咽癌细胞(CNE1、MCF-7)、HeLa 细胞、人结肠癌细胞(SW480)、白血病细胞(K562)、人淋巴瘤Raji 细胞和B95-8 细胞的生长，IC50分别为24、30、33、27、18、27 和24μM;grifolin可活化转录因子p53，上调DAPK1 表达，有效促进ERK1/2 与DAPK1 蛋白间相互作用，抑制ERK1/2的核积聚，诱导肿瘤细胞凋亡;grifolin 还可调节ERK1/2 激酶活性，靶向ERK1/2-DAPK1-p21 通路，活化p21，诱导肿瘤细胞G0/G1 期阻滞［47，48］。Song等［49］从假美牛肝菌(Boletus pseudocalopus)甲醇提取中分离了三个新grifolin 衍生物(89～90)，它们对A549 细胞和小鼠黑色素瘤细胞B16F1 都有细胞毒活性，其IC50的范围是3.5～9.0 μg/mL。

1.4 醌类

Tringali 等［46，［50］从Sarcodon leucopu 分离出的对联三苯类化合物2'，3'-diacetoxy-3，4，4″，5'，6'-pentdhydroxy-p-terphenyl(91)具有抗KB 细胞活性，ED50为22 μg/mL。从贝壳状革耳菌(Panus conchatus)中分离的panepoxydone(92)，从炭角菌(Xylaria strain)中分离的cycloepoxydon(93)，从棒柄杯伞(Clitocybe clavipes)中分离的clavilactones CB(94)、clavilactones CD(95)和clavilactones CA(96)，从双孢菇中分离的490 Quinone(97)，从桦滴孔菌(Piptoporus betulinus)中分离的(E)-2-(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl)-hydroquinone(98)，都有抗肿瘤活性［51］。

1.5 脂肪酸

Kawagishi 等［52］从猴头菇(Hericium erinaceus)中得到了一个新颖的脂肪酸，8-oxo-9，10-dihydroxy-9(Z)-octadecenoic acid(99)，该化合物对Hela 细胞有抑制作用。Gao 等［53］从灵芝中分离的十九烷酸(100)和顺式-9-十九烯酸(101)有诱导HL-60 细胞凋亡的活性。

1.6 其他化合物

Takahashi 等［54］从黑斑绒盖牛肝菌(xerocomus nigromaculatus)中分离得到一种具有强抗肿瘤活性的化合物1-beta-D-arabinofuranosylcytosine(102)，它对P388 细胞的IC50为0. 004 μg/mL。Takahashi等［55］从卷缘齿菌(Hydnum repandum)中分离的化合物repandiol(103)对多种肿瘤细胞具有细胞毒活力。Gehrt 等［56］从明亮松氏孔菌(Junghuhnia nitida)中分离出的nitidon(104)有细胞毒活性，并可在毫摩尔浓度使肿瘤细胞发生形态和生理上的改变，nitidon 在0.46 μM 可使25%-30%的HL-60 细胞成为类似粒-单核细胞集落形成细胞(granulocyte-monocyte-like cells)，并使20%的U-937 细胞成为monocyte-like cells。Yoshkawa 等［57］从硫磺孔菌鸡冠变种(Laetiporus sulphureus var. miniatus)提取出egonol(105)、demethoxyegonol(106)和egonol glucoside(107)，它们对人胃癌细胞Kato III 都表现出抗性，其IC50分别为28. 8、27. 5 和24. 9 μg/mL。León等［58］从谦逊栓菌(Trametes menziesii)中分离出了神经酰胺trametenamides A(108)和trametenamides B(109)，乙酰化的trametenamides A 对人皮肤黑色素瘤细胞SK-MEL-1 有较好的细胞毒活力，IC50为8 μM，导致细胞凋亡的机制是DNA 断裂，多聚(ADP-核糖)聚合酶裂解和凋亡蛋白(procaspase-9 和procaspase-8)的增加。Clericuzio 等［59］从黄粘锈伞(Pholiota spumosa)中分离出的2-hydroxyputrescine-1，4-dicinnamamide(110)和pholiotic acid(111)，都有一定的细胞毒活力。郑永标等［［60］从巴西革耳(Lentinus striguellus)中分离的striguellone A(112)有引起HeLa 细胞凋亡的活性，MTT 试验表明该化合物有较好的细胞毒活性，对HeLa 细胞的IC50为38.9 μM。Das 等［61］从冬虫夏草中分离的虫草素(3'-deoxyadenosine)(113)有抗肿瘤活性。

2 结语

综上所述，大型真菌中的多种小分子化合物具有抗瘤作用，因此，我们应加强小分子化合物的提取、分离和药理等研究，从中发现新的抗肿瘤活性物质，扩大药源。越来越多的真菌学家、化学家、药学家和医学家的加入将大大加快这一进程。高等真菌不仅可以直接用子实体作为研究材料，而且可以收藏菌种，很多种类可以发酵培养，一旦发现有应用价值的化合物，就有可能通过发酵解决工业化生产的资源来源问题。此外，与其他生物资源相比，大型真菌的研究工作相对较少，许多珍贵具有抗肿瘤活性的大型真菌的化学成分和生物活性研究还未被涉及，有待进一步研究和挖掘，且从大型真菌中寻找抗肿瘤活性化合物具有广阔的前景，有待深入研究。

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