HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议

中华医学会肝病学分会肝癌学组

执笔：江家骥、董菁、叶胜龙

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生和发展中起着重要作用。中国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，但未对此作深入而具体的阐述。《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了3次专题讨论会，系统收集并分析了现有的关于HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用的进展，依据现有的病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级GRADE系统（表1）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用，最终提出《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》（表2），供国内同道参考，以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》。

表1 循证医学证据分级的GRADE系统

表2 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）/丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议

1 HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标（表2的建议1）

病毒相关性HCC是一种多步骤发生的疾病：HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用导致肝脏组织炎性坏死-修复反复发生，或通过病毒编码蛋白/整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响，从而逐步造成HCC的发生。HCC复发分为早期复发（术后2年）或晚期复发（术后2年后）。早期复发多由原发灶转移所致，晚期复发多是在肝硬化基础上的肿瘤再发。在HBV/HCV相关性肝硬化基础上，病毒的活跃复制不仅导致HCC的发生或复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。

1.1 HBV相关性HCC发生率和生存率 HBV慢性感染是HCC发生的主要病因之一。台湾地区自然史研究显示，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的HCC发生率为（403～ 470）/100000[1,2]。 导 致 HBV 相 关 性HCC发生的病毒学因素包括HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异和X基因变异等[3]。Ishikawa[4]总结了HBV相关性HCC的特征：（1）HCC发生与HBV DNA水平有关；（2）高HBV DNA水平患者发展至HCC所需要的时间短于低HBV DNA水平的患者；（3）抗病毒治疗可减少HCC发生率；（4）HBV基因型C型感染者的HCC发生率高于B型感染者；（5）基因型B型HBV相关性HCC多发生在非肝硬化基础上，且多伴有卫星灶[5]。肝硬化是HCC发生的一个独立危险因素，HBV相关性肝硬化患者HCC发生率为（820～2247）/100000[5]。Fattovich等[6]分析HBV感染自然史资料时提到肝硬化患者5年内HCC发生率，其中西欧和美国为10%，东亚为17%，存在一定的人种特异性差异。

HBV相关性HCC患者生存率较低，与HCC高复发率有关。HCC外科根治术后5年复发率为50%～70%[7]。多种因素与HBV相关性HCC复发有关，除肿瘤大小、分期、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和肝硬化程度外，HBeAg是否阳性及HBV DNA载量与之密切相关[8]。早期复发与肿瘤分期和生物学特性有关，晚期复发与肝脏基础疾病有关[9]。Chen等[10]总结REVEAL-HBV研究后提出HBV DNA载量与HCC病死率呈正相关，且具有明确的量效关系。HBV DNA＞105copies/mL时，HCC患者病死率的相对危险度（relative risk，RR）为11.2 [95% 可信区间（confidence interval，CI）：3.6～35]。HBV相关性HCC主要死亡原因包括肝功能衰竭、消化管出血、肝性脑病和肝肾综合征等肝病终末期事件，这些与HBV的活跃复制密切相关。

患者HBV DNA水平是HCC发生和复发以及患者死亡的危险因素，降低HBV DNA水平是HBV相关性HCC二级和三级预防的关键因素之一。因此，抑制HBV复制，控制炎性活动，将有助于提高HBV相关性HCC患者的总体生存率。

1.2 HCV相关性HCC发生率 HCV感染与HCC发生密切相关。目前全世界有（1.3～2.1）亿HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者中有10%～40%将进展至肝硬化，1%～5%进展至HCC。HCV慢性感染者发生HCC的风险比（hazard ratio，HR）是普通人群的15～20倍，HCV感染者在30年随访中的HCC发生率为1%～3%，HCV相关性肝硬化患者每年HCC发生率为1%～4%[3]。抗HCV阳性率在HCC患者中的分布具有地区性差异：意大利为44%～66%，法国为27%～58%，西班牙为60%～75%，日本为80%～90%，中国约10%[3]。与HCC发生相关的HCV病毒学因素包括血清病毒HCV RNA阳性和病毒基因型（HCV 1b）。El–Serag[3]总结近年来的研究时指出，现有证据表明任何水平的血清HCV RNA都是HCC发生的重要危险因素，清除HCV将降低HCC发生率。

HCV RNA水平与HCC复发具有一定的相关性。早年的研究提示，HCV高复制水平与HCC术后复发有关[11]。最近，Shindoh等[12]报道了一项随访时间为5年的研究，共370例Child-Pugh A级患者接受了根治性切除手术，按照病毒载量分为高载量组（HCV RNA＞5.3 log10U/mL）和低载量组（HCV RNA≤5.3 log10U/mL），高载量组和低载量组的5年无病生存率（disease-free survival，DFS）分 别 为 57.7%和76.6%（P＜0.001）。多因素回归分析提示，HCV高载量是HCC复发的危险因素[HR为1.87（95% CI：1.41～2.48），P＜0.001]，说明对于手术切除的HCC患者来说，HCV低载量预示着较好的远期预后[12]。

总之，HCV高载量和基因型1b与HCC发生密切相关，抗病毒治疗有可能减少HCC复发，提高患者的生活质量，延长生存期。

2 HBV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据

2.1 HBV相关性HCC的三级预防 抗HBV药物目前有2类，即干扰素α（interferon α，IFN α）和核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs），有助于改善HBV相关性HCC患者的生活质量，提高生存率。

2.1.1 NAs（表2的建议2） 目前国内已经批准拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）、恩替卡韦（entecavir，ETV）和替比夫定（L-thymidine，LDT）用于抗HBV的治疗，替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）预计也将很快进入中国市场。

应用NAs可以提高HBV相关性HCC生存率。Chan等[13]的小样本回顾性研究提示，NAs组与对照组的肿瘤复发率相近，但前者的DFS较高。最近，Wu等[14]报道了HBV相关性HCC根治术后应用NAs的大样本队列研究，收集了2003—2010年台湾地区100938例HCC患者，其中4569例HBV相关性HCC患者接受了根治术治疗，对照组4051例未接受NAs治疗，518例患者术后接受了NAs治疗（不含ADV）。随访观察发现，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P＜0.001）；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P＜0.001）。该研究还发现，NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P＜0.001）；NAs组6年总体死亡率为29.0%，对照组为42.4%（P＜0.001）。COX回归分析提示，应用NAs是降低HCC复发的独立因素[HR为0.67（95% CI：0.55～0.81），P＜0.001][14]。

临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）也提示，NAs可改善HBV相关性HCC患者的肝功能，提高生存率。Jang等[15]在经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后，将患者进行随机分组，治疗组给予LAM治疗，结果发现LAM组（36例）中仅有1例（2.8%）在术后出现HBV活跃复制所致的肝脏炎性反应，而对照组（37例）中则有11例（29.7%）（P＝0.002）。该研究认为，LAM可降低患者因TACE后炎性反应诱发慢性肝衰竭的风险[15]。Koda等[16]报道随访期间NAs组平均Child-Pugh积分明显低于对照组（P＝0.023），2组之间累积无复发生存率（cumulative recurrent-free survival rate）无区别，但NAs组累积生存率（cumulative survival rate）明显高于对照组（P＝0.02）。因此，该研究提出NAs药物可通过间接保护余肝功能而提高患者的生存率[16]。此外，Cheng等[17]报道胸腺肽α1与NAs联合治疗组和对照组的平均复发时间分别为7.0和5.0个月（P＝0.0052），提示胸腺肽α1与NAs联合治疗可作为辅助治疗的选择方案之一。

Meta分析提示，HBV相关性HCC患者应用NAs可降低死亡率。Wong等[18]收集了9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs，结果证实NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P＝0.04），比值比（odds ratio，OR）为0.59（95% CI：0.35～0.97）；就总体死亡率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P＜0.001），OR为0.27（95% CI：0.14～0.50）；就抗病毒效果而言，NAs组治疗1年时HBV DNA阴转率为87%～100%，治疗2年时HBeAg血清学转换率为22%～73%；服用LAM患者的耐药率为14%～39%，而对于出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制。

2.1.2 IFN α（表 2的建议 3） IFN α 具有较强的免疫调节作用，在临床应用中既有抗肿瘤作用，又有抗病毒作用，因此被认为既具有预防早期复发的作用，又具有预防晚期复发的作用。Sun等[19]的RCT研究是在HCC根治术后将患者随机分为IFN α治疗组（118例）和对照组（118例），治疗18个月时IFN α治疗组复发率为36.4%，对照组为49.2%（P＝0.0485）；停用IFN α后随访18个月，IFN α组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P＝0.2292）。Lo等[20]的 RCT 研究在患者切除HCC病灶后，将相同TNM分期者随机分为IFN α治疗组[治疗方案为IFN α-2b 10 mU/m2，3次/周，疗程为16周]和对照组，5年随访结束时，IFN α治疗组有20%（8/40）的患者死亡或接受肝移植，对照组为33%（13/40）；IFN α治疗组1、3和5年生存率分别为97%、79%和79%，对照组分别为85%、70%和61%，2组之间的差异无统计学意义（P＝0.137）；但对于TNM分期为Ⅲ/ⅣA的患者，IFN α治疗组的1、3和5年生存率分别为95%、68%和68%，对照组分别为68%、47%和24%，2组之间的差异有统计学意义（P＝0.038）。

总之，HBV相关性HCC患者在接受根治术后应用IFN α有助于提高患者的生存率，用药期间可降低HCC复发率。

2.2 HBV相关性HCC的二级预防（表2的建议4） 抗病毒治疗可减少CHB及其相关性肝硬化患者的HCC发生率。Liaw等[21]报告的NUCB4006研究观察了651例病理诊断为肝硬化的患者，其中436例接受LAM治疗，215例为对照组；平均随访32个月，随访结束时LAM组中有17例（3.9%）诊断为HCC，对照组有16例（7.4%），应用LAM对HCC的HR为0.49（95%CI：0.25～0.99）。后续报告观察了NUCB4006研究中28例亚太地区患者10年随访的结果，治疗前这些患者均为重度肝纤维化（Ishak评分≥4分），其中5例（17.9%）出现疾病进展，1例诊断为HCC[22]。因此，目前认为抗HBV治疗不能完全阻止HCC的发生，但可降低HCC发生率。

Meta分析研究证实，IFN α和NAs抗病毒治疗可以显著降低CHB患者的HCC发生率。Sung等[23]收集了12项研究的2742例CHB患者，分为IFN α治疗组和对照组，Meta分析证实IFN α治疗导致HCC发生率下降34%，RR为0.66（95% CI：0.48～0.89）；另有5项研究的2289例CHB患者被分为NAs治疗组和对照组，NAs治疗组HCC发生率下降78%，RR为0.22（95% CI：0.10 ～0.50）。Papatheodoridis等[24]系统性回顾了21项研究，包括3881例NAs治疗组和534例对照组CHB患者，平均随访46个月，NAs组HCC发生率为2.8%，对照组为6.4%，差异有统计学意义（P＝0.003）。

3 HCV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据

3.1 HCV相关性HCC的三级预防（表2的建议5和建议6） 回顾性研究提示，抗HCV治疗将改善HCV相关性HCC患者的预后。Tanimoto等[25]回顾了38对（治疗组与对照组患者按照性别、年龄和肿瘤直径等因素进行了1:1配对）HCV相关性HCC患者，在接受手术切除后，治疗组采用标准治疗（standard of care，SOC）即 peg-IFN α-2b（1.5μg/kg）联合利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗，结果发现治疗组3年和5年生存率分别为100%和76.6%，对照组分别为91.7%和50.6%（P＜0.05），但2组之间的无复发生存率差异无统计学意义（P＝0.886）。

Meta分析结果证实，抗HCV治疗可降低HCC复发率，提高生存率。Singal等[26]收集了10项临床研究进行Meta分析，共包括645例HCV相关性HCC患者，其中301例给予IFN α单用或联合RBV治疗，这些患者均为HCV相关性肝硬化患者，结果提示术后应用IFN α可降低HCC复发率，OR为0.26（95% CI：0.15～0.45，P＜0.00001）；就5年生存率而言，6项研究的505例患者的结果显示，IFN α治疗是影响预后的正相关因素[OR为0.31（95% CI：0.21～0.46），P＜0.00001]。研究还发现，经IFN α治疗获得持续病毒应答（sustained viral response，SVR）的患者较未获得SVR患者的HCC复发率明显降低（P＝0.005），生存率显著提高（P＝0.03）。Miyake等[27]的Meta分析选择了原发肿瘤符合米兰标准的患者，共纳入5项临床研究（2项为RCT研究，3项为非RCT研究）的355例患者，其中167例在根治术后接受IFN α治疗，HCC复发率明显下降[RR为0.33（95% CI：0.19～ 0.58），P＜ 0.0001]。

HCV RNA阳性HCC患者在接受肝移植术后，约50%的患者会出现类似急性肝炎的症状，其中30%的患者转为CHC，这部分患者的病情进展迅速，可在5年内发展至肝硬化[28]。移植术后HCV复发的标准除了丙氨酸转氨酶（alamine aminotransferase，ALT） 和HCV RNA 升 高 以外，肝组织活检提示进展性纤维化是重要的抗病毒治疗的指征。移植术后12个月内进行肝组织活检，可以对病情进展进行预判，并作为是否开始抗HCV治疗的重要依据；此后，在病情需要时再次进行活检，比较肝纤维化进展程度，并作为治疗依据[29,30]。

3.2 HCV相关性HCC的二级预防（表2的建议7） 对CHC患者进行SOC干预可以减少HCV相关性HCC的发生。Yoshida等[31]收集了2890例CHC患者，均进行了肝组织活检，其中2400例接受了IFN α治疗。多因素分析结果提示，IFN α治疗是HCC发生的主要影响因素，其调整RR为 0.516（95% CI：0.358～ 0.742），获得SVR患者的RR更是低至0.197（95% CI：0.099～ 0.392）。PERFECT研究[32]观察了1865例接受了SOC（peg-IFN α-2b联合RBV）治疗的CHC患者，其中999例（53.5%）获得SVR，随访发现5年HCC累积发生率在SVR组（1.1%）与未获得SVR组（7.1%）之间存在明显差异。HALT-C研究[33]是一项针对HCV相关性肝硬化或高度纤维化（Ishak评分≥3分）患者接受半量 peg-IFN α-2a（90μg）治疗的长期研究，研究者观察到经48周治疗获得SVR的患者的HCC发生率明显低于未获得SVR的患者，HR为0.19（95% CI：0.04～0.80）；在之后的8.7年随访期间（平均为6.1年），427例肝硬化患者中有48例被诊断为HCC，其中治疗组14例（6.8%），对照组34例（15.5%），应用peg-IFN α-2a对HCC患者的HR为0.45（95% CI：0.24～0.83）；在3、5和7年HCC累积发生率方面，治疗组（分别为2.6%、5.1%和7.8%）与对照组（分别为4.0%、11.1%和24.2%）的差异有统计学意义（P＝0.009）。因此，研究者认为即便是HCV相关性肝硬化患者，仍应积极给予抗病毒治疗，从而有助于减少HCC的发生[34]。

Singal等[26]的Meta分析发现，相对于对照组而言，应用IFN α治疗的CHC患者罹患HCC的RR为 0.43（95% CI：0.33～ 0.56），SVR组罹患HCC的RR为0.35（95% CI：0.26～0.46）。欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）和欧洲癌症研究与治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）联合颁布的《HCC临床实践指南（2012年版）》指出：Meta分析表明使用IFN α联合RBV后获得SVR的CHC患者的HCC发生风险明显降低；但如果患者病情进展至肝硬化，peg-IFN α联合RBV以及（或）联合新的蛋白酶抑制剂[如博赛泼维（boceprevir）和特拉泼维（telaprevir）]是否能够阻止或延缓HCC的发生，目前尚无结论性证据，需要更多的研究予以证实[35]。

4 HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗中尚存在的问题

专家认为，HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗的意义是在综合治疗的基础上，抗病毒治疗可减少HBV/HCV相关性HCC复发率，降低终末期肝病事件发生率，为多种治疗手段的应用创造条件。本领域中尚存在很多问题有待阐明，如病毒复制与HCC复发是否存在因果关系，IFN α对HBV/HCV相关性HCC的长期无复发生存率是否有影响尚存有争议，如何提高肝硬化背景患者应用IFN α的耐受性和安全性，HBV相关性HCC患者应用peg-IFN α的可行性，HBV相关性HCC联合应用IFN α和NAs的有效性，无IFN（IFN-free）治疗方案治疗HCV相关性HCC患者的有效性等，这些问题均有待进一步研究，并期待获得具备更高循证医学证据的研究结果。

5 小结

总之，专家建议在HCC的诊断和治疗过程中，由多学科医师共同商议治疗方案，多方面调整和维护患者的肝功能，通过综合治疗手段，最大限度地改善HCC患者的预后。

[1]SUN C A,WU D M,LIN C C,et al.Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of 12008 men in Taiwan[J].Am J Epidemiol,2003,157(8):674-682.

[2]CHEN C J,YANG H I,SU J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J].JAMA,2006,295(1):65-73.

[3]EL–SERAG H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2012,142(6):1264-1273.

[4]ISHIKAWA T.Clinical features of hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2010,16(20):2463-2467.

[5]XU B,HU D C,ROSENBERG D M,et al.Chronic hepatitis B: a long-term retrospective cohort study of disease progression in Shanghai,China[J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18(12):1345-1352.

[6]FATTOVICH G,BORTOLOTTI F,DONATO F.Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors[J].J Hepatol,2008,48(2):335-352.

[7]BRUIX J,SHERMAN M,AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES.Management of hepatocellular carcinoma: an update[J].Hepatology,2011,53(3):1020-1022.

[8]WU J C,HUANG Y H,CHAU G Y,et al.Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2009,51(5):890-897.

[9]LOK A S.Does antiviral therapy prevent recurrence of hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma after curative liver resection[J].JAMA,2012,308(18):1922-1924.

[10]CHEN C J,YANG H I,ILOEJE U H,et al.Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B[J].Hepatology,2009,49(5 Suppl):S72-84.

[11]KUBO S,NISHIGUCHI S,SHUTO T,et al.Effects of continuous hepatitis with persistent hepatitis C viremia on outcome after resection of hepatocellular carcinoma[J].Jpn J Cancer Res,1999,90(2):162-170.

[12]SHINDOH J,HASEGAWA K,MATSUYAMA Y,et al.Low hepatitis C viral load predicts better longterm outcomes in patients undergoing resection of hepatocellular carcinoma irrespective of serologic eradication of hepatitis C virus[J].J Clin Oncol,2012 Nov 5.[Epub ahead of print].

[13]CHAN A C,CHOK K S,YUEN W K,et al.Impact of antiviral therapy on the survival of patients after major hepatectomy for hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma[J].Arch Surg,2011,146(6):675-681.

[14]WU C Y,CHEN Y J,HO H J,et al.Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection[J].JAMA,2012,308(18):1906-1913.

[15]JANG J W,CHOI J Y,BAE S H,et al.A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemo lipiodolization[J].Hepatology,2006,43(2):233-240.

[16]KODA M,NAGAHARA T,MATONO T,et al.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function[J].Inter Med,2009,48(1):11-17.

[17]CHENG S Q,WU M C,CAO H,et al.Antiviral therapy using lamivudine and thymosin alpha 1 for hepatocellular carcinoma coexisting with chronic hepatitis B infection[J].Hepatogastroenterology,2006,53(68):249-252.

[18]WONG J S,WONG G L,TSOI K K,et al.Metaanalysis: the ef fi cacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(10):1104-1112.

[19]SUN H C,TANG Z Y,WANG L,et al.Postoperative interferon alpha treatment postponed recurrence and improved overall survival in patients after curative resection of HBV-related hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial[J].J Cancer Res Clin Oncol,2006,132(7):458-465.

[20]LO C M,LIU C L,CHAN S C,et al.A randomized,controlled trial of postoperative adjuvant interferon therapy after resection of hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg,2007,245(6):831-842.

[21]LIAW Y F,SUNG J J,CHOW W C,et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.

[22]许 蓓,徐国光,郭 清,等.拉米夫定对慢性乙型肝炎伴重度肝纤维化患者的长期应用疗效——NUCB4006十年随访研究[J].中华传染病杂志,2010,28(11):656-661.

[23]SUNG J J,TSOI K K,WONG V W,et al.Metaanalysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther,2008,28(9):1067-1077.

[24]PAPATHEODORIDIS G V,LAMPERTICO P,MANOLAKOPOULOS S,et al.Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy:A systematic review[J].J Hepatol,2010,53(2):348-356.

[25]TANIMOTO Y,TASHIRO H,AIKATA H,et al.Impact of pegylated interferon therapy on outcomes of patients with hepatitis C virusrelated hepatocellular carcinoma after curative hepatic resection[J].Ann Surg Oncol,2012,19(2):418-425.

[26]SINGAL A K,SINGH A,JAGANMOHAN S,et al.Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virusrelated cirrhosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(2):192-199.

[27]MIYAKE Y,TAKAKI A,IWASAKI Y,et al.Metaanalysis: interferon-alpha prevents the recurrence after curative treatment of hepatitis C virusrelated hepatocellular carcinoma[J].J Viral Hepat,2010,17(4):287-292.

[28]GONZALEZ S A.Management of recurrent hepatitis C following liver transplantation[J].Gastroenterol Hepatol,2010,6(10):637-645.

[29]AKAMATSU N,SUGAWARA Y.Liver transplantation and hepatitis C[J].Int J Hepatol,2012,2012:686135.

[30]EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER.EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol,2011,55(2):245-264.

[31]YOSHIDA H,SHIRATORI Y,MORIYAMA M,et al.Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan[J].Ann Intern Med,1999,131(3):174-181.

[32]WATANABE S,ENOMOTO N,KOIKE K,et al.Cancer preventive effect of pegylated interferon a-2b plus ribavirin in a real-life clinical setting in Japan: PERFECT interim analysis[J].Hepatol Res,2011,41(10):955-964.

[33]LOK A S,SEEFF L B,MORGAN T R,et al.Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease[J].Gastroenterology,2009,136(1):138-148.

[34]LOK A S,EVEHART J E,WRIGHT E C,et al.Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C[J].Gastroenterology,2011,140(3):840-849.

[35]EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER; EUROPEAN ORGANISATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER.EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2012,56(4):908-943.