T1G3期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除远期预后的Meta分析

黄 懿，丁留成，卫中庆

南京医科大学第二附属医院泌尿外科，江苏 南京 210011

膀胱癌中约75%为非肌层浸润，属于T1期。统计资料显示，在每年新增的膀胱癌患者中，约20%的临床分期为T1期，且病理分级属于G3级，即高危非浸润性膀胱癌，统称为T1G3期膀胱癌[1]。T1G3期膀胱癌有高复发以及向肌层浸润的特点。15年的随访发现，其进展率和死亡率分别为53%和34%[2]，临床预后较差，诊治较为棘手。目前，国际上对于T1G3期膀胱癌的治疗手段主要分为两类，即经尿道膀胱肿瘤切除（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）联合膀胱内药物灌注治疗与早期根治性膀胱切除。早期诊断T1G3期膀胱癌后，尽管国内外文献倾向于TURBT联合膀胱内药物灌注治疗，但由于T1G3期膀胱癌的高复发率及浸润倾向，往往导致患者失去手术时机，因此选择哪一种治疗方案一直是近年来争议的焦点。本研究采用Meta分析，旨在比较这2种治疗手段的5年生存率、10年生存率、5年肿瘤特异性死亡率以及5年肿瘤进展发生率，以期为临床诊治提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 已发表的有关T1G3期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除的临床随机对照研究和病例对照研究，分析预后差异。T1G3期膀胱癌诊断依据病理学检查结果。保守治疗为TURBT联合膀胱内卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）等药物灌注治疗，对照组为早期根治性膀胱切除。观察指标为5年生存率、10年生存率、5年肿瘤特异性死亡率和5年肿瘤进展发生率。

1.2 文献检索 中文检索词包括“T1G3”和“膀胱癌”，英文检索词包括“high grade superficial”、“T1G3”、“urinary bladder neoplasm”、“bladder cancer”、“radical cystectomy”、“outcome”、“TURBT”、“intravesical”、“BCG”、“randomized controlled trial”、“controlled clinical trial”和“clinical trial” 等。 检 索 EMBASE、Cochrane Library、PubMed、中国知网、万方和中国生物医学文献等数据库，纳入文献更新至2012年。由2位作者分别对纳入文献进行仔细阅读，并手工检索已纳入文献的参考文献，以期扩大检索范围。

1.3 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）均为公开发行的杂志上发表的文献，不包括会议论文和评论；（2）研究内容为包含T1G3期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除的随机对照研究和病例对照研究，保守治疗为TURBT联合膀胱内药物灌注治疗；（3）T1G3期膀胱癌诊断均有病理学依据；（4）预后指标至少包括5年生存率、10年生存率、5年肿瘤特异性死亡率和5年肿瘤进展发生率中的一项。排除标准：（1）研究未设立对照组；（2）未提及预后指标。

1.4 文献筛选与质量评价 由2名研究人员进行独立阅读，通过浏览文题和摘要选择相关文献，然后查找并阅读全文，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，以确定是否符合纳入标准。由2名研究人员交叉核对纳入的文献，对存有分歧而难以达成共识的文献，通过讨论或由第3名研究人员决定是否纳入该文献。由于最终纳入的文献均为回顾性病例对照研究，因此依据Newcastle-ottawa scale（NOS）对纳入文献进行质量评价，评价指标包括选择性（病例的定义是否充分、病例的代表性、对照的选择、对照的定义）、可比性（病例与对照的可比性）和结局评价（预后评估、随访时间、是否失访）。

1.5 数据提取 仔细阅读筛选后纳入的文献，提取包括患者年龄和性别在内的基本资料以及预后相关数据。由2名作者独立完成数据提取。如果发生争议，参照原文数据，通过讨论予以解决。

1.6 统计学分析 应用Stata 11.0软件进行Meta分析。以I2值来反映多组研究之间的同质性程度。如果各研究之间存在统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；如果各研究之间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行分析。计算合并比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。对合并OR进行显著性检验，P＜0.05为有统计学意义。同时，对提取数据进行Egger检验，评价是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般特征 初步检索，共检出可能的相关文献20篇，通过阅读文摘和全文，根据文献纳入与排除标准，最终纳入8篇文献[3-10]，均为病例对照研究（图1和表1）。各项研究中，病例数最多为223例，最少为48例，共计1018例T1G3期膀胱癌患者。

2.2 质量评价结果 根据NOS对纳入文献进行质量评价，其中0～5分为低质量研究，6～9分为高质量研究（表2）。经年龄、性别和多发性肿瘤比例的同质性检验，各研究中保守治疗组与对照组的基线特征均衡，具有可比性。

Fig.1 Flow diagram of the studies identified, included and excluded.图1 研究纳入和排除的流程图

表1 纳入文献的基本特征Table1 Characteristics of included studies

表2 纳入研究的文献质量评价（NOS标准）Table2 Quality assessment for eligible studies (Newcastle-ottawa scale, NOS)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 5年生存率 有6项研究提供了5年生存率数据[3-8]。同质性检验结果：P＝0.272，I2＝21.5%，因此采用固定效应模型进行分析（图2）。合并分析结果显示，保守治疗与根治性膀胱切除的5年生存率差异无统计学意义（OR为1.290，95% CI为0.898～1.852，P＝0.168）。Egger检验结果显示，P＝0.859，说明发表偏倚影响较小，结论较为可靠。

2.3.2 10年生存率 有3项研究提供了10年生存率数据[4,7,10]。同质性检验结果 ：P＝0.470，I2＝0%，因此采用固定效应模型进行分析（图3）。合并分析结果显示，保守治疗的10年生存率高于根治性膀胱切除术，差异有统计学意义（OR为1.794，95% CI为1.214～2.650，P＝0.003）。Egger检验结果显示，P＝0.095，说明发表偏倚影响较大；失安全系数计算结果：Nfs（non-fail safe）0.05＝4.936，Nfs0.01＝0.983，失安全系数较低，提示此结论稳定性可能较差。

2.3.3 5年肿瘤特异性死亡率 有8项研究提供了5年随访期间的肿瘤特异性死亡率数据[3-10]。同质性检验结果：P＝0.117，I2＝39.3%，因此采用固定效应模型进行分析（图4）。合并分析结果显示，保守治疗与根治性膀胱切除治疗的5年肿瘤特异性死亡率差异无统计学意义（OR为0.797，95% CI为 0.587～ 1.080，P＝ 0.143）。Egger检验结果显示，P＝0.925，说明发表偏倚影响较小，结论较为可靠。

2.3.4 5年肿瘤进展发生率 有6项研究提供了5年随访期间的肿瘤进展数据[3-6,8,10]。同质性检验结果：P＝0.178，I2＝34.4%，因此采用固定效应模型进行分析（图5）。合并分析结果显示，保守治疗与根治性膀胱切除治疗的5年肿瘤进展发生率差异无统计学意义（OR为1.278，95%CI为 0.865～ 1.887，P＝ 0.219）。Egger检验结果显示，P＝0.282，说明发表偏倚影响较小，结论较为可靠。

Fig.2 Forest plot of CT group vs RC group for five-year survival rate.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.图2 5年生存率的森林图

Fig.3 Forest plot of CT group vs RC group for ten-year survival rate.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.图3 10年生存率的森林图

Fig.4 Forest plot of CT group vs RC group for five-year tumor-specific mortality.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.图4 5年肿瘤特异性死亡率的森林图

Fig.5 Forest plot of CT group vs RC group for five-year rate of tumor progression.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.图5 5年肿瘤进展发生率的森林图

3 讨 论

以往，大多数T1G3期膀胱癌患者仅接受TURBT治疗，但之后发现术后复发率很高，甚至有60%的患者肿瘤浸润肌层，而不得不接受根治性膀胱切除术，或者失去手术根治的机会。BCG作为美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）指南推荐的膀胱癌药物灌注治疗的一线药物[11]，之后被引入TURBT术后的药物灌注治疗，可使T1G3期膀胱癌复发率降低30%，并延迟肿瘤进展[12]。然而，仍有高达30%的患者最终会发生肿瘤进展，而不得不接受根治性膀胱切除术[13]。同时，有研究指出，早期根治性膀胱切除能够带来更好的预后[14]，而且此期膀胱癌一旦浸润肌层，即便定期随访和及时治疗，也不能提高患者的生存率[15]。因此，有相当一部分泌尿外科医师认为，早期实施根治性膀胱切除才是最佳的治疗方式。所以，对于T1G3期膀胱癌患者早期应接受何种治疗方案，至今仍存有争议。

本次研究纳入的8项病例对照研究，共计1018例T1G3期膀胱癌患者。TURBT联合膀胱内药物灌注治疗与早期根治性膀胱切除相比，两者的5年生存率、肿瘤特异性死亡率和肿瘤进展发生率差异无统计学意义；至于10年生存率，由于纳入研究数量较少，偏倚较大，因此还无法获得有效证据的支持。不过，总体而言，早期实施根治性膀胱切除并未带来比保守治疗更好的预后。此外，最新的治疗方案不断出现，如热化学灌注治疗等。有研究报道，对于中高危非肌层浸润型膀胱癌，以单药丝裂霉素C热化疗作为辅助治疗方案，10年无瘤生存率高达53%，保留膀胱成功率高达86%[16]。还有研究报道，术前给予丝裂霉素C电化学灌注治疗联合TURBT，可以作为非肌层浸润型膀胱癌的最佳治疗方案[17]。此外，对于肿瘤复发和进展的监测方面，有研究指出在BCG治疗期间，相关抑癌基因的甲基化程度与膀胱癌的复发、进展及肿瘤特异性生存相关[18]，据此可以制定更加合理的治疗方案。

本次Meta分析存在一些局限：（1）鉴于伦理学原则，难以实施前瞻性随机对照试验，因此纳入文献均为回顾性病例对照研究；（2）可能存在偏倚及各种混杂因素；（3）手术器械、手术方式和术者经验的差异，也会对最终结果产生影响。

综上所述，随着膀胱内药物灌注治疗研究的进一步深入、新辅助化疗的进一步推广以及新的监测手段的介入，鉴于根治性膀胱切除术后患者生活质量相对较差，因此本课题组认为保留膀胱的保守治疗相比早期根治性膀胱切除更加适合早期发现的T1G3期膀胱癌患者。今后仍有待开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照试验，对此结论进行检验。

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