江西省药品不良反应发生时间规律的探讨

侯莉，李穗，彭丹冰，钟长鸣（1.中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，南昌0006；.江西省药品不良反应监测中心，南昌 0046；.贵州省药品不良反应监测中心，贵阳 55000）

药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。对ADR进行监测，可了解其在人群中的发生、发展、分布及消长规律和长期动态趋势，从而为制订、改进防治对策和措施提供科学依据。我国通过20余年的努力，ADR监测工作已由起步阶段逐步迈入快速发展阶段，近几年来我国ADR病例报告数量明显增加，已初步具备应用流行病学、统计学的原理和方法研究ADR报告的条件。本文拟应用圆形分布法，对江西省ADR监测中心收集到的发生于2005－2011年的96895例次ADR发生的月份进行分析（由于2004年该地区的ADR监测工作刚刚开展，其数据不够全面，而2012年还在进行中，故这2年的数据未纳入统计分析），探讨ADR发生的时间分布规律，为制订ADR防控措施、提出监管建议提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于江西省ADR监测报告系统中于2005－2011年发生的、且ADR报告审核专家组对报告的评价结果是ADR的发生与药品关联性为可能级及以上的ADR报告，共96895例次。

1.2 统计学方法

ADR的一般情况、类型及临床表现统计采用描述性分析方法。ADR发生的时间分布统计采用圆形分布法[1-2]。将ADR的发生时间转换为角度，通过三角函数和角平均的显著性检验分析ADR发生的月份集中趋势和离散程度。数据采集利用国家ADR监测系统，圆形统计则利用Excel中的相关计算功能。

1.2.1 ADR分布的统计分析原理为圆形分布法。（1）将月份化成角度：将12个月换成360°，以每年365天计，则1天相当于0.9863°，1个月相当于30°（取整数）；以每月月中值作为组中值，1月份的月中值距年初为半个月，2月份的月中值距年初为1.5个月，折算成度，分别为15°、45°，其余类推。（2）查出各月份的组中值的正弦、余弦值。（3）以每月ADR的频数乘以正弦值、余弦值，分别加总。（4）计算x、y、sinα、cosα和角度均数，并计算角离差s。（5）将平均角化成月。（6）查表求得与γ值相应的P值，检验在相应总体中平均角是否存在。显著性检验采用雷氏检验，计算雷氏Z值，Z＝nγ2。若Z＞Z0.05，表示有统计学意义。

1.2.2 计算公式。计算公式为：

说明：式中α代表每个样本对应的角度；α代表样本均数（简称平均角）。

2 结果与分析

2.1 一般情况

96895 例次ADR中，男性53745例次，女性43150例次，男女性别比为1.25∶1；其中严重ADR例次数为4922，占总例次数的5.1%。ADR以皮肤及其附属器官损害最为常见，主要表现为各类皮疹、皮肤瘙痒等；其次为全身性损害和胃肠道损害，主要表现为发热、寒战和恶心、呕吐、腹泻、过敏样反应。涉及药品中居首位的为抗生素类抗感染药，其次为中（成）药，第3位为非抗生素类抗感染药，分别占总报告例次数的45.1%、28.2%和19.4%。

2.2 ADR例次的时间分布

2.2.1 ADR例次各年度的分布。2005－2011年各年度ADR例次分布情况统计详见表1。

表1 各年度ADR例次分布情况统计Tab 1 Distribution ofADR case number from 2005to 2011

由表1可见，江西省2005－2011年发生的ADR例次数总体呈逐年上升趋势，2010年略有下降，其中2005年最低仅为2675例，2011年最高为19559例。这是由于基层监测单位的数量和范围不断扩大，监测覆盖面随之增加造成的。因此，对药品临床使用的安全性监测仍需继续加强。

2.2.2 ADR例次的月份分布。对月发生例次数进行时间序列分析，结果显示，江西省ADR发生的例次数有明显的季节性差异。2005－2011年江西省ADR发生的时间分布存在明显的集中趋势；各年度的ADR例次数的月份分布趋势一致，且呈现单峰，符合圆形分布的要求，单峰位于8－10月，单峰的报告例次数占全年总报告例次数的38.3%；夏、秋季明显高于冬、春季（P＜0.05）。说明ADR发生存在平均时间，其高峰估计在8月中旬出现，详见图1、表2。

图1 江西省2005－2011年ADR例次数按月份分布Fig 1 Monthly distribution of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

表2 江西省2005－2011年ADR例次数按月份分析Tab 2 Monthly analysis of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

将1年的呈线性分布的12个月转换为360°的圆形分布后，ADR发生的月份分布呈现首尾相连的状况，更能反映出其发生时间的高峰和平均时间。表2的计算结果表明，2005－2011年各年的ADR发生平均时间均在7月末至8月份，且均有统计学意义（P值均＜0.05）；2005－2011年合计ADR病例的发生平均时间也为8月份，且有统计学意义（P＜0.05）。这与各年的高峰月份基本一致。

3 讨论

ADR发生的因素极其复杂，包括药品因素、患者因素、医疗服务因素、环境因素等，因此难以预测，但进行大样本分析则可揭示其规律。近年来有较多研究采用圆形分布法研究一些急性传染病发生或慢性非传染性疾病急性发作的时间分布规律[3]，该法也用于对伤害发生时间规律进行探讨及医院门诊、急诊就诊时间分布的研究[4-6]。但查阅国内、外文献，除彭丹冰等[7]曾用该法研究ADR发生时间外，使用该法研究ADR发生的时间规律的报道较少。

本研究结果显示，江西省的ADR在全年均有发生，但以8－10月较多，而每年的8月为ADR发生的高峰期。有文献报道，可能是由于夏季温、湿度较高，药物易被微生物污染[8]或降解产生高分子杂质[9]；秋季则气候多变，故与该季节各种疾病发病人数增加造成的用药增多有关。但由于目前相关研究尚少，ADR发生的时间分布与气候间的关系、与疾病谱间的关系究竟如何，还需进一步研究以证实。

由于目前我国的ADR报告根据《ADR报告和监测管理办法》执行，因此除死亡病例报告外，其他类型的ADR报告的报告时间均不同程度滞后于发生时间，从一定程度上影响了对ADR采取防治措施的及时性。本文对ADR的发生时间分布特点进行探索，可以为ADR发生的早期预防和控制提供较为确切的时间范围，也可以为进一步研究ADR的发生规律提供重要线索。本研究结果提示，应针对夏、秋两季ADR高发的情况，提前采取措施，如加强对药品的抽检、加强对医护人员相关技术的培训和宣传、加强ADR监测等，将药品的使用风险降至最低。

此外，本文尝试应用圆形分布法分析ADR发生的时间规律，符合统计学原理；但圆形分布法仍只是描述ADR的时间分布特征，并未深入揭示ADR时间分布的影响因素，没有解决资料的偏倚问题，尤其是ADR报告时间的均衡性。由于ADR的上报在我国尚处于初级阶段，目前报告的来源主要为医疗机构，而医疗机构的临床药学部门运行不够健全是导致ADR报告时间不均衡的主要原因。笔者将在下一步研究中继续尝试解决这一问题，以得出更科学的结论。

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[5]常彩云，徐淑慧，耿兴义，等.应用集中度和圆形分布法分析济南市主要传染病的季节性特征[J].中国预防医学杂志，2012，13（2）：140.

[6]高秋菊，张世勇.圆形分布法分析石家庄市流行性腮腺炎发病的季节性和长期趋势[J].现代预防医学，2012，39（5）：1081.

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