融合电子化临床指南的心力衰竭治疗决策模型

任寅姿 傅 筱 潘 清 林程宇 龚仕金 李 莉 蔡国龙 严静* 宁钢民*

1(浙江大学生物医学工程与仪器科学学院生物医学工程系，杭州 310027)

2(浙江医院 ICU，杭州 310013)

引言

心力衰竭(heart failure，HF，简称心衰)是由于心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下［1］。据统计，全球心衰患病人数高达2250万，并以每年200万新增病例的速度递升［2－3］。由于心衰的严重危害性，心衰的综合治疗技术受到了越来越多的关注。

美国心脏病学会(AmericanCollegeof Cardiology，ACC)和美国心脏协会(American Heart Association，AHA)成人慢性心力衰竭诊断治疗指南是临床广泛采用的心衰治疗指导规范，它为心力衰竭的预防、诊断和治疗提供了一系列程式化的措施，帮助临床医生制定决策。心衰治疗指南是基于广泛的临床试验和文献记录形成的具有统计意义的指导规范，因此，依据指南对患者进行的治疗属于一般规律的应用，而每个患者的病因、病情和体征等都各有不同，单纯遵循指南进行的医学治疗过于生硬，难以达到个性化治疗的效果。将指南电子化与决策模型相结合，运用工程建模方法全面评估患者具体病情，可实现个性化治疗。

现代数字化医疗过程要求将临床指南转化为计算机能自动识别判断的电子化过程，目前已形成高血压、糖尿病等常见疾病的电子指南。由于心衰治疗指南规则较为繁琐，涉及到的药物治疗方案复杂，临床上尚未实现系统化的电子路径。如何灵活性地将指南知识嵌入到真实的医疗过程中，也是当前心衰治疗亟待解决的关键问题。

本研究融合指南电子化与决策模型，建立综合的心衰治疗模型:全面评估心衰患者各项功能状况，依据指南规则与个性化原则制定优化的治疗方案集，并通过治疗方案正确率比对和对照试验验证模型方法的有效性。

1 原理与方法

1.1 模型设计的基本考虑

为了全面评估心衰患者状况，提供个性化治疗方案，本研究采用多目标优化的决策技术作为基础模型，通过输入患者具体检查指标，评估心衰细化状况，进而依据多目标优化原则，给出差异化的用药方案，并且根据患者所处的心衰阶段和具体病因制定合理的调控范围，辅助医生开展个性化的治疗过程。

在决策模型的基础上，本研究将心衰指南嵌入到治疗模型中。由于心衰治疗指南是临床医生进行心衰治疗的规范性规章［4］，因此需要将指南文本转化为电子路径，与决策模型形成有机整合。两者融合后的完整心衰治疗模型结构如图1所示。

图1 心衰治疗模型结构图Fig.1 The structure drawing of heart failure treatment model

1.2 多目标优化的决策模型

为解决心衰指标众多、病情复杂难以评估的问题，本研究尝试用模式识别方法来选取特异性参数，划分心衰状况层面，进而实现个性化诊疗。基于综合考评各项检查指标、心衰临床特征及其它相关因素，采用基于多目标优化的决策模型来细化评估心衰状况。

1.2.1 参数分析与隶属度确定

首先对患者各项检查指标进行单因素方差分析，筛选出了23个能表征心衰病情程度的特异性参数，进而采用R型聚类分析算法将特异性参数划分为6个群类，为下一步构造模型做好数据准备。23个特异性参数的聚类结果如表1所示。

表1 聚类分析结果Tab.1 The results of cluster analysis

特异性参数还需进行隶属度处理以消除量纲不统一的问题，由于医学检测参数存在一定的模糊区间，因此，本研究采用模糊隶属度函数对参数进行处理。隶属度函数的经典数学定义为［5］:设是数据集 X 到［0，1］的一个映射，即:X→［0，1］，x→ A(x)，称是 X 上的模糊集，(x)称为模糊集的隶属度函数。本研究采用梯形或半梯形分布作为隶属度函数，它是常用的模糊分布之一 ，如图2所示。偏大型参数是取值越大越好的参数，隶属度函数如式(1)所示。同理，偏小型参数是取值越小越好的参数，隶属度函数如式(2)所示。中间型参数则是在某一范围内取值较好的参数，隶属度函数如式(3)所示。

图2 梯形隶属函数。(a)偏大型参数隶属函数;(b)偏小型参数隶属函数;(c)中间型参数隶属函数Fig.2 Trapezoidal membership function.(a)Membership function of large type parameter;(b)Membership function of small type parameter;(c)Membership function of middle type parameter

偏大型参数的隶属度函数

偏小型参数的隶属度函数

中间型参数的隶属度函数

1.2.2 模型结构

多目标优化决策模型结构如图3所示，由两层数据结构组成。底层数据为23个特异性参数，称为二级指标，经聚类分析后被划分为6个大类，对应于6种心衰细化状况。上层数据由6个一级指标组成，分别是:心结构、运动耐量、体液潴留、心功能、神经活性和电生理。

图3 多目标优化决策模型结构Fig.3 The structure of decision-making model by multi-objective optimization

将23个二级指标集成为6个综合的一级指标，有助于下一步个性化治疗的开展。这6个一级指标与心衰都有直接的关联，在降低参数维度的同时，还建立了指标值与生理功能和临床治疗的对应关系［7］，如表 2 所示。

二级指标到一级指标的集成采用线性加权的方法，依据二级指标对一级指标贡献率的不同确定适当的权重系数。在获得二级指标值及其权重系数后，一级指标值即可计算得到，计算公式为

表2 6个一级指标的指示意义Tab.2 The significances of six grade indexes

式中，i表示1～6类一级指标序号，j表示每类一级指标下二级指标序号，ci(i=1，2，…，6)表示第 i类一级指标下的常数项，xij(i=1，2…6;j=1，2，…，n)表示第i类一级指标下第j个二级指标的隶属度，wij(i=1，2，…，6;j=1，2，…，n)表示第 i类一级指标下第j个二级指标对应的权重系数，n表示该一级指标下二级指标的个数。

本研究依据最小二乘估计原则与最大熵原理综合确定二级指标的权重系数。为了达到数据一致性的目的，工程上通常采用最小二乘估计原则，其计算公式为

式中，f表示问题的解，f0表示先验知识的信号，D(f，f0)为两者之间的偏离度，Ψ表示系统函数。

由于实际研究中存在观测数据随机分布和信息不完整的情况，因此需要运用最大熵原理优化权值函数，结合观测数据和先验知识，从非唯一的可行集中选择消除随机性和偶然性的最优解，其计算公式为

式中，X表示一个离散的随机变量，它的输出为{xi}(i=1，2，…，N)，分别对应概率{pi}(i=1，2，…，N)，S(X)则为该随机变量的信息熵。根据最大熵值定理，在无约束条件时，熵值无限制最大化的结果必然是信号最终趋于完全平滑［8］。

结合最小二乘估计与最大熵原理确定权重系数的方法，可以解释为在观测数据的置信度和先验知识之间的一种折衷，获得数据一致性和熵值最大化的最优匹配结果。

1.2.3 治疗规则

集成得到的一级指标数值可以指征患者具体病情程度。将6类心衰状态的一级指标数值y1－y6(y1－心结构;y2－运动耐量;y3－体液潴留;y4－心功能;y5－神经活性;y6－电生理)在可视化坐标轴系标示出相应的空间位置，形成如图4所示的心衰患者状况蛛网图，数值越大表示该方面状况越差。患者6方面功能状况各异，因而y1－y6值各不相同，对应于不同的坐标长度，图中圆圈区域表示患者各指标目标(理想)范围。以图4为例，则认为 y1，y2，y3，y4超出正常范围，说明对应的心结构、运动耐量、体液潴留、心功能等方面需要进行针对性治疗。

图4 心衰患者6方面状况蛛网图Fig.4 The spider diagrams of six heart failure detailed situations

根据患者具体病情程度模型给予相应药物治疗，本研究通过判断一级指标数值是否落在理想范围内，来指示患者该方面功能状况是否存在问题;依据一级指标值超出理想范围的距离来衡量状况恶化的严重程度，进而将6方面状况排序。遵循最严重状况给予最优先治疗的原则，模型可为具体患者量制个性化的诊疗方案，导出初步的药物治疗集。6类心衰功能状况所对应的用药方案如图5所示。

1.3 心衰指南电子化

图5 6类细化的心衰状况与相应给药Fig.5 The six heart failure detailed situations and corresponding medication

通过决策模型获得的给药方案必须遵循心衰指南的规定，因此，本研究将ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊疗指南进行结构梳理，形成了电子化的指南治疗路径，包括逻辑顺序、可编辑知识库、关联规则和信息输出接口等主要内容。电子化路径首先读取患者信息，其中不仅包括了与心衰病情相关的数据，还有与其它器官功能相关的生化参数和生理指标，并依据有序逻辑对心衰信息进行判断标识;再根据有效标识调取知识库中用药建议，形成指南药物治疗集;与决策模型导出药物治疗集通过关联规则进行融合:两者并集后去除冗余药物及指南列为禁忌的药物，各药物优先级排序;最终将优化后的用药建议输出到前端用户界面。

2 结果

2.1 模型系统

通过以上建模方法，本研究建立了可供临床使用的心衰治疗模型系统，界面如图6所示。该系统融合了指南电子化与多目标优化决策模型。医务人员将患者检查参数输入系统后，即可在界面左方查看患者信息，点击“分析”按键，可在界面右方获得一级指标数值及患者状况蛛网图，并依此给出用药建议。

图6 心衰治疗模型系统界面图Fig.6 The interface of heart failure treatment model system

2.2 正确率比对

为初步评估心衰治疗模型的有效性，本研究将模型输出的心衰药物治疗集与75例临床真实治疗记录进行了7种心衰常规药物的对比，结果如表3所示。前提设定:以临床用药为准则，模型用药与临床用药一致认为此例用药正确，不一致则认为模型错误。将某药物下的正确例数除以患者总例数(75例)则为模型在该药物上的用药正确率。从表3中可知，模型在钙通道阻滞剂、扩血管药物和ARB等用药建议上有很高的正确率，但是利尿剂和强心剂的用药正确率较低，7种单一用药平均正确率为91%。

表3 模型用药正确率Tab.3 The correct rate of medication suggested by model

2.3 对照试验

为对模型进行评估，本研究设计了一组对照试验:随机抽取12例心衰患者，记录其当前生理参数水平。其中6例采用模型治疗，标为模型组;另6例患者采用专家医生治疗，标为专家组，3个月后跟踪记录患者治疗后的生理参数水平。将生理参数值输入模型，获得各患者治疗前后的一级指标值。利用数据分析软件SPSS16.0对上述2组治疗前后的数据集进行组间数据 t检验(配对t检验)后得到:显著性水平值P＞0.05，说明在统计意义上模型组和专家组在心衰治疗上无显著差异。

3 讨论

3.1 模型可靠性

心衰治疗模型的输入是多个具有特异性且临床认同度较高的生理参数，因此病情评估的基础是合理的。对75例患者采用模型分析获得相应治疗方案，与临床真实给药记录对比，单种建议用药平均正确率达到91%。然而，和钙离子拮抗剂等相比，模型对利尿剂和强心剂的指示用药正确率较低，分别为69%和75%，分析发现，临床上对于利尿剂和强心剂的用药条件较为严苛复杂，往往需要临床医生根据经验等加以确定，因此，在下一步工作中需要加强模型复杂用药的学习能力。12例的对照试验对模型组和专家组的治疗效果进行了测试，结果显示两组在治疗效果上无显著差异，表明模型给予的治疗方案达到了和临床医生诊疗类似的效果，该模型可以良好归纳和总结专家治疗经验，提供可靠的心衰治疗决策支持。

3.2 应用价值

心衰指南电子化可以有效地规范临床治疗，将指南规范电子化于模型系统中，能够辅助医生改善治疗质量。多目标优化决策模型全面评估了患者的心衰状况，并辅助个性化治疗。个性化治疗的重点是多目标优化体系的6个一级指标，它们集中反映了患者综合功能状态，决策模型则帮助医生定量评估病情，并根据实际可达目标及前期治疗效果实施差异化的医疗措施。

3.3 局限性

大规模临床试验要求试验周期长、样本容量大，虽然本研究重点是建立心衰个性化治疗模型技术，但临床验证和试验还存在局限性。一是心衰病例数偏少，心衰病例随访率较低，加上部分患者不适合进行动心超、六分钟步行等检查，数据完整性较差，尽管本研究调查人群较大，但最终收集的75例有效患者样本量仍偏小;二是临床试验的限制，临床试验对于用药量、用药种类等的控制都难以根据模型验证的需要设定，对照性试验也仅有12例。此外，样本在ACC分期、年龄和性别结构上不均衡，无法排除这些因素对模型结果的影响，且心衰治疗模型尚未考虑药物之间的相互影响。因此，模型输出是建议的药物方案集，在此基础上，仍需医生针对患者的详细情况和药物联合作用对治疗方案进行审核和修改。

4 结论

心力衰竭治疗模型研究是一个跨学科的复杂课题，涉及到指南规则、病情评估和临床决策等。本研究筛选出了临床认同度较高且特异性的心衰评估指标，建立了以多目标优化决策算法为核心的心衰治疗模型，并辅以电子化临床指南。初步实验结果表明该模型具有较高的准确率和应用价值，在今后的工作中，还需增大有效样本量，并考虑药物协同拮抗作用等因素，完善模型系统功能，为临床提供实用的诊治辅助工具。

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