抗纤灵方治疗血吸虫病肝纤维化的临床研究

袁肇凯，杨运高，黄献平

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；2.南方医科大学，广东 广州510515）

血吸虫病是一种严重危害人类健康的寄生虫病。血吸虫病肝纤维化（简称虫肝纤）是指血吸虫感染之后，引起患者肝内结缔组织异常增生的病理改变。血吸虫病出现肝纤维化后可导致肝细胞的有效循环血量减少，肝功能障碍，甚至出现门静脉高压、腹水及食道静脉曲张破裂等一系列危重症。因此，积极防治血吸虫病肝纤维化具有十分重要的意义。郭振球教授自上个世纪五十年代起即对血吸虫病进行防治和研究[1]，积累了丰富的诊疗经验，他所总结的“抗纤灵方”（Ⅰ方和Ⅱ方）辨证治疗虫肝纤的疗效十分显著[2]。为了总结郭教授的学术思想和探讨抗纤灵方的疗效机制，笔者1991～1994年曾随师在湖南省岳阳县血吸虫病疫区临证诊疗，对郭振球教授抗纤灵方辨证治疗血吸虫病肝纤维化的临床案例进行了系统的研究和整理，兹总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断标准 （1）血吸虫病：参照卫生部地病司《血吸虫病防治手册》（1990年版） 所订诊断标准[3]。①有疫水接触，血吸虫感染史半年以上。②血吸虫病病原学检查（粪便孵化法）阳性反应。③血吸虫免疫学检查（酶联免疫吸附试验）阳性反应。（2）肝纤维化：①肝脏B 超：参照1990年10月开罗国际TDR 血吸虫病超声诊断会议制定的标准和操作规程[4]，血吸虫病患者肝实质出现虫肝纤所特有的“网状结构”Ⅰ级以上者。②血清透明质酸（HA）：参考《中国血吸虫病防治杂志》相关文献[5]，HA ＞110 ng/mL 者。③血清羟脯氨酸（HYP）：参考《中华医学检验杂志》相关文献[6]，HYP＞1.77 mg/dL 者。以上具有肝脏B 超一项+HA 或HYP 任何一项即可诊断为血吸虫病肝纤维化。（3）中医证型：根据郭振球教授对血吸虫病肝纤维化的诊疗经验及相关论述[2，7]确定：①血瘀证：主症：胁腹痞块；胁下疼痛；舌暗瘀紫；脉涩。次症：刺痛拒按；面暗唇青；下腹痞块；舌下络张。②气虚证：主症：神疲乏力；少气懒言；大便稀溏；脉虚。次症：面色萎黄；食纳减少；形体消瘦；舌体淡胖。③气滞证：主症：胁肋胀满；脘腹窜痛；抑郁心烦；脉弦。次症：胃纳呆滞；乳房作胀；肠鸣矢气；嗳气频作。

以上各证，凡具备主症2 项，加次症1 项者，即可分别诊断为血瘀证，或气虚证，或气滞证。若气虚证+血瘀证，诊断为气虚血瘀证；若气滞证+血瘀证，诊断为气滞血瘀证。

1.1.2 纳入标准 （1） 湖南省岳阳县血吸虫病疫区病人。（2）符合上述诊断和辨证标准。（3）年龄35～60 岁。

1.1.3 排除标准 （1）血吸虫病虫肝纤病人，出现下述之一项者：①典型的门脉高压症，具有腹水、腹壁静脉怒张、呕血、便血者。②肝脏巨大，剑突下大于7 cm，或胁肋下大于4 cm。③脾脏巨大，脾横径过腹中线，或脾长线达脐线。（2）血吸虫病虫肝纤病人，合并其他肝脏疾病：①乙型肝炎，乙肝病毒血清学试验阳性。②肝癌，以肝脏B 超证实，或血清甲胎蛋白定性试验为阳性。（3）血吸虫病虫肝纤病人，肝肾功能严重损害者：①肝功能损害，谷丙转氨酶大于80 000 nmol.S-1/L；或麝香草酚浊度试验＞10 U。②肾功能损害，血浆尿素氮大于20 mg/dL；或尿蛋白定性“+”以上。

1.1.4 一般资料 所有病人均系湖南省岳阳县麻塘区血防站患者。根据上述纳入标准和排除标准，经病史调查、临床检测、血吸虫病原学和免疫学试验、超声影像学及胶原代谢检查，诊断为血吸虫病肝纤维化患者。并参照上述辨证标准，从中提取3 组：（1）气虚血瘀证组（抗纤灵Ⅰ方组）：65 例，其中男性47例，女性18 例，平均年龄（49.32±7.99）岁，感染时间（35.00±7.09）年，拟给予抗纤灵Ⅰ方治疗；（2）气滞血瘀证组（抗纤灵Ⅱ方组）：60 例，其中男性44 例，女 性16 例，平均年 龄（50.44±8.66）岁，感 染 时 间（37.80±5.31）年，拟给予抗纤灵Ⅱ方治疗；（3）两证型混合组（常规治疗组）：共25 例（包括气虚血瘀证13 例，气滞血瘀证12 例），其中男性18 例，女性7例，平均年 龄（48.33±4.64）岁，感 染 时 间（33.40±4.53）年，拟给予西医常规治疗。经统计学分析，3 组间性别、年龄及感染时间比较均差异无统计学意义（P＞0.05），有较好的可比性。

1.2 治疗方法

所有病人本次治疗前半年之内均已接受过有效的病原学治疗（口服吡喹酮杀虫），并签署《知情同意书》后开展分组治疗。①抗纤灵Ⅰ方（由黄芪、防己、茯苓、白芍、莪术、牛膝、当归等组成）、②抗纤灵Ⅱ方（由桃仁、虫、红花、水蛭、雷丸、木通、枳壳等组成），均为本校第一附属医院制剂室生产之片剂，每片含生药0.3 g，患者每次口服6 片，每天服药3 次。③常规治疗，口服秋水仙碱（南京泽朗公司），每日1 mg，每周5日；口服肌苷、复合维生素护肝。

上述3 组病人均连续服药40 d，均由本项目组和当地血防医院专职医师统一发药、观察和记录，服药治疗期间停用其他药物。

1.3 观察指标

1.3.1 临床症征及疗效评定 根据本病临床诊断和辨证标准，系统观察了病人常见的10 项症征变化，采取临床症征分级记分的方法分为4 等级 （表1），均作治疗前后观察记录。

表1 血吸虫病肝纤维化临床症征分级半定量记分

根据病人治疗前后症征积分值的变化综合评定，分为4 级：（1）治愈：治疗后症征积分值减少＞90%者；（2）显效：治疗后症征积分值减少70%～90%者；（3）有效：治疗后症征积分值减少35%～69%者；（4）无效：治疗后症征积分值减少＜35%，甚至反而增加者。

1.3.2 肝脾B 超及疗效评定 所有病人统一由专人作治疗前后两次肝脾B 超观测记录。所用仪器为日本岛津SDL-150 型B 型超声诊断仪，探头频率为3.5 Hz；观测方法均按照1990年10月开罗国际TDR 血吸虫病超声诊断会议所制定的规程和指标标准[4]及Doehring-Schwerdtfeger 关于血吸虫病门脉纤维化的检测报道[8]，包括：（1）肝实质纤维变（等级积分）；（2） 肝左叶上下径 （mm）；（3） 肝右叶斜径（mm）；（4）门脉主干内径（mm）；（5）门脉分支外径（mm）；（6）门脉主干壁厚（mm）；（7）脾长径（mm）。

参照开罗国际TDR 超声标准对观察指标等级计分的方法，给上述各项B 超指标分别计分统计，观察各组治疗前后积分值的变化，分为3 级：（1）显效：指标积分值减少≥30%者；（2）有效：指标积分值减少＜30%者；（3）无效：指标积分值减少为0 或反而增加者。

1.3.3 胶原代谢和血浆纤溶酶 （1）血清透明质酸（HA）：采用放射分析法[9]；（2）血清羟脯氨酸（HYP）：采用改良分光分度法[6]；（3）血浆纤溶酶（PL），采用刚果红显色法[10]。3 项检测均由上海海军医学研究所提供试盒。每例患者各项指标均作治疗前后两次检测记录，由当地血防医院抽取血样，由本校中医诊断研究所检测分析。

1.4 统计分析

对满足正态性和方差齐性的计量资料多组比较用F-q 检测；两组间的比较用成组资料均数比较的t 检验；治疗前后自身比较用成对均数比较的t 检验；计数资料用χ2检验；对不满足参数统计条件的资料，多组比较用H-q 检验，两组比较用t＇检验。

2 结果

2.1 症征改善率及疗效比较

2.1.1 临床症征改善率比较 抗纤灵Ⅰ方对气虚血瘀证病人，抗纤灵Ⅱ方对气滞血瘀证病人的大部分症征都有明显的治疗作用，10 项观察症征中两组的症征改善率≥50%者都达8 项或以上，而常规治疗组为4 项。抗纤灵Ⅰ方和Ⅱ方除在胁腹痞块、胁下疼痛、面暗唇青等血瘀症征的改善率明显优于常规治疗组之外，抗纤灵Ⅰ方在治疗大便稀溏、面色萎黄，抗纤灵Ⅱ方在治疗脘腹窜痛和胃纳呆滞等方面均明显优于常规治疗组（P＜0.05，P＜0.01）。见表2。

2.1.2 症征积分值比较 抗纤灵方两组和常规治疗组临床症征积分值在治疗之后均有所降低，但抗纤灵Ⅰ方和抗纤灵Ⅱ方组均十分显著（均P＜0.01）；治疗前后积分的差值比较，抗纤灵方两组均明显大于常规治疗组（P＜0.01）。见表3。

表2 抗纤灵方与常规治疗临床症征改善率的比较 （例）

表3 抗纤灵方与常规治疗临床症征积分平均值的比较（分）

2.1.3 临床症征疗效比较 抗纤灵Ⅰ方和抗纤灵Ⅱ方的症征总有效率分别达93.9%和93.3%，均显著高于常规治疗组的68.0%（P＜0.01），而抗纤灵两方之间无显著差异。见表4。

2.2 肝脾B 超检测及其疗效比较

2.2.1 肝脾B 超检测结果比较 治疗前，三组患者肝实质均呈光点均增粗，回声增强，分布不均匀，出现“鱼鳞”、“网络”状图象；肝左叶增大，肝右叶一般不增大，甚至出现不同程度的皱缩；脾脏的测值明显增大；肝门静脉管壁回声增强、毛糙，门脉主干内径、壁厚及分支外径均有所增大。治疗后，抗纤灵Ⅰ方和抗纤灵Ⅱ方的7 项B 超指标都有明显改善（均P＜0.01），而常规治疗组除肝实质纤维变、门脉分支外径两项指标较之治前有所好转之外（均P＜0.05），其他各项指标都无明显变化。抗纤灵两组各项指标治疗前后的差值都高于常规治疗组，而抗纤灵Ⅱ方尤为明显（P＜0.05，P＜0.01）。见表5。

表4 抗纤灵方与常规治疗症征疗效的比较 [例（%）]

表5 抗纤灵方与常规治疗肝脾B 超检测参数的比较 （mm，±s）

表5 抗纤灵方与常规治疗肝脾B 超检测参数的比较 （mm，±s）

注：组内治疗前后比较(配对t 检验):*P＜0.05，**P＜0.01；与常规治疗组差值比较(t 检验):▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

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2.2.2 肝脾B 超疗效比较 抗纤灵Ⅰ方和抗纤灵Ⅱ方两组肝脾B 超的总有效率分别达90.8%和91.7%，显著高于常规治疗组60.0%的总有效率（P＜0.01）。抗纤灵Ⅰ方和Ⅱ方之间的疗效近似，无显著差异。见表6。

2.3 胶原代谢、血浆纤溶酶的比较

治疗前3 组的血清透明质酸、血清羟脯氨酸值均偏高，治疗后，抗纤灵Ⅰ方和Ⅱ方组的血清透明质酸、血清羟脯氨酸值均明显下降（P＜0.05，P＜0.01），而血浆纤溶酶值均上升，酶的活性增强；常规治疗组的3 项指标的变化无统计学意义。见表7。

表6 抗纤灵方与常规治疗肝脾B 超疗效的比较 [例（%）]

表7 抗纤灵方与常规治疗胶原代谢、血浆纤溶酶的比较 （±s）

表7 抗纤灵方与常规治疗胶原代谢、血浆纤溶酶的比较 （±s）

注：组内治疗前后比较(配对t 检验):*P＜0.05，**P＜0.01；与常规治疗组差值比较(t 检验):▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

组 别 血清透明质酸(ng/mL) 血清羟脯氨酸(mg/d L) 血浆纤溶酶(u) 抗纤灵 Ⅰ方 治 前 12 1.36±92.0 2 2.51± 0.47 34.65±7.1 9 治 后 9 5.92±65.66* 1.89± 0.48** 38.07±8.4 3* (n=6 5) 差 值 -2 5.44±85.0 0 -0.62±0.58 3.4 1± 3.3 6 抗纤灵 Ⅱ方 治 前 12 3.34±67.5 8 2.58± 0.48 30.37±6.1 1 治 后 10 0.99±49.8 8* 1.94± 0.44** 33.82±6.2 8** (n=6 0) 差 值 -2 2.35±58.4 3 -0.65±0.61 3.4 6± 4.4 6 治 前 12 3.98±83.7 3 2.50± 0.47 33.96±8.0 5 治 后 13 0.77±65.1 6 2.38± 0.49 33.54±7.1 4 常规治 疗组 (n=2 5) 差值 28.27±61.5 5 -0.14±0.54 -0.42±2.8 3

3 讨论

3.1 抗纤灵方症征疗效分析

中医中药抗血吸虫病肝纤维化的研究国内多有报道，如肝复康、桃仁提取物、心肝宝等，均获一定的疗效[11-13]。本项研究显示，治疗前血吸虫病常见的10项症征在三组病人中均可出现；治疗40 d 后，抗纤灵两方对本病症征减轻明显，临床症征积分值分别减 少7.76 分 和6.59 分，症 征 的 总 有 效 率 分 别 达93.9%和93.3%。抗纤灵Ⅰ方对虫肝纤气虚血瘀证病人在消除或减轻神疲乏力、纳少便溏的同时，对胁下痞块、胁肋刺痛等血瘀症状也有明显改善；抗纤灵Ⅱ方对虫肝纤气滞血瘀证病人重在消减胁肋胀满、腹痛纳呆症状，也有明显减轻或控制胁下痞块、胁痛面晦等血瘀症状功效。抗纤灵两方的临床症征积分值减少的程度和症状疗效都显著高于常规治疗组，表明抗纤灵Ⅰ方和抗纤灵Ⅱ方针对临床症征，在辨证下论治，切中病机，故疗效更佳。

郭教授认为，血吸虫病肝纤维化属于中医学“蛊病”、“蛊胀”的范畴，病因为“蛊毒”，病机则多因虫积、血瘀、气滞、气虚、水湿等而致气血逆乱；其病位主要在肝脾两脏。蛊毒虫邪随血流侵入于肝，导致肝失条达，脉络瘀阻，经隧不利，气滞而血瘀；久之肝病传脾，因实而致虚。故虫纤肝以气滞血瘀和气虚血瘀两证为多见。其气虚血瘀证，病重在脾，气虚为主，脾虚挟湿，兼有肝瘀。抗纤灵Ⅰ方益气活血，化湿利水，方中黄芪、防己等益气化湿，以健脾运；莪术、牛膝等活血行血，以散肝瘀。气滞血瘀证，病重在肝，血瘀为主，肝郁血瘀，气血不畅。抗纤灵Ⅱ方活血化瘀，利气消积，方中桃仁、虫等活血消瘀，以化肝积；枳壳、木通等利气导滞，而助脾运。临证论治，关键在辨清二类证型，分别投以抗纤灵Ⅰ方或Ⅱ方，则切中病机而获效。郭教授强调，中医中药防治血吸虫病肝纤维化，必须根据本病不同的病理特点及不同的病机变化而辨证施治，根据患者不同的病变重心而区别对待。倘若一病一方论治，而不考虑本病的辨证规律，则难以充分发挥中医中药的优势。

3.2 抗纤灵方B 超疗效分析

1990年10月世界卫生组织在开罗召开了国际TDR 血吸虫病超声诊断咨询会议，研究制定了血吸虫病超声检查的标准方案[4]。有学者认为，超声显象是考核血吸虫病肝纤维化疗效的最佳方法之一，与肝脏活检有同样敏感的效果[14]。我们观察的三组病例治疗前肝脾B 超的影像基本相同，都具有肝回声增强、增粗，肝实质呈“鱼鳞状”或“网络状”改变，血管不清晰，肝左叶增大，肝门静脉增粗，压迫明显等超声特征，这与国内有关报道一致[15]。治疗40 d 后，抗纤灵Ⅰ方组和Ⅱ方组病人不仅上述临床症状明显改善，而且其肝脾B 超的7 项指标都明显好转，表明抗纤灵两方确有较好的抗血吸虫病肝纤维化的作用。抗纤灵两方的B 超指标治疗前后差值和B 超疗效都显著高于常规治疗组，提示中医根据虫肝纤不同病理特点和临床表现开展辨证论治，能较好地发挥中医药优势，取得较好的疗效。

郭教授分析认为，抗纤灵Ⅰ方益气活血，化湿利水，方中黄芪、防己等健脾扶正，具有保护肝细胞，促进肝功能恢复的作用；而莪术、牛膝等活血行血，改善了门静脉血流及肝微循环。抗纤灵Ⅱ方活血化瘀，利气消积，方中桃仁、庶广虫虫等能改善肝内微循环，降低门脉压力，有助于肝纤维化的好转。由于抗纤灵Ⅱ方化瘀消积，则有可能促进肝内纤维组织软化，使胶原分解，从而有利于患者病灶的修复和肝细胞的再生，这也许是抗纤灵Ⅱ方多项B 超指标上和疗效上较之抗纤灵Ⅰ方的作用更明显的原因之一。

3.3 抗纤灵方对胶原代谢、血浆纤溶酶的影响

肝纤维化时肝脏纤维性结缔组织异常增生，其实质是胶原纤维增生。研究表明，血清透明质酸主要在肝脏内代谢，由组织内间皮细胞产生，经淋巴循环进入血液，其水平随着肝脏的病损而增加，在预测肝硬变方面十分敏感，因此被认为是鉴别肝纤维化程度的重要指标[16]。由于人体内的羟脯氨酸几乎全部以胶原的形式存在，故可以测定血清羟脯氨酸的含量来反映胶原的量，间接反映肝纤维化的程度。本组病例血清羟脯氨酸的改变亦较明显，与血清透明质酸呈正相关（r=0.33，P＜0.01），可作为血吸虫病肝纤维化的指标之一。治疗前，本项研究病例的血清透明质酸和血清羟脯氨酸水平远高于正常值，说明由于虫卵引起的炎症及免疫反应导致了虫肝纤患者肝组织的损伤。治疗后，血清透明质酸和血清羟脯氨酸的水平下降，表明抗纤灵Ⅰ方和Ⅱ方均有调节肝脏胶原代谢，抑制肝纤维间质细胞增生，从而对肝脏病损组织有修复作用。

血浆纤溶酶是一种活性很强的水解酶，能水解纤维蛋白及若干凝血蛋白，从而增强纤溶活性[10]。郭教授认为，血吸虫病肝纤维化患者由于蛊毒虫邪裹于血中，致使肝气郁滞，脉络瘀阻，影响了血管内皮细胞及血液循环，故使血浆纤溶酶的活性下降。经过抗纤灵方辨证治疗后，两组血浆纤溶酶均明显升高，活性增加，表明抗纤灵方抗血吸虫病肝纤维化的机制与提高血浆纤溶酶的活性有关。

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