补肾疏肝方联合普通干扰素与利巴韦林治疗肝肾阴虚型丙型肝炎34 例

侯留法，王 菲，娄 静，王会丽，李鹏耀，赵义红，赵 雷

( 河南省中医药研究院附属医院，河南 郑州450004)

全国慢性病毒性肝炎血清流行病学调查发现，一般人群中丙型肝炎病毒的感染率为3．2%，急性丙型肝炎的50%～80%可转化为慢性，其中1/3 的患者可逐渐进展为肝硬化，甚至发展为肝癌。慢性丙型肝炎治疗的主要目标是清除病毒(HCV-RNA)，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞性肝癌，并提高患者的生活质量。我国2004 年5 月《丙型肝炎防治指南》推荐的治疗方案为聚乙二醇化干扰素α－2a 联合利巴韦林口服，但该方案费用高，不易推广;而经典治疗方案(普通干扰素联合利巴韦林)存在副作用大、患者难以坚持治疗等问题。2009 年1 月—2012 年10 月，笔者采用补肾疏肝方联合普通干扰素与利巴韦林治疗肝肾阴虚型丙型肝炎34 例，总结报道如下。

1 临床资料

选择本院门诊和住院的慢性丙型病毒性肝炎患者66 例，均符合《丙型肝炎防治指南》［1］诊断标准。中医辨证按照《病毒性肝炎中医辨证标准》［2］，将慢性肝炎分为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚5 个证型。笔者将肝肾阴虚型设为研究对象，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组34 例，男24 例，女10 例;年龄18～60 岁，平均(38．5 ±12．1)岁;病程最短6 个月，最长10 a，平均(2．79 ±2．14)a;轻度9 例，中度25 例。对照组32 例，男21 例，女11 例;年龄18～60 岁，平均(39．8 ±11．9)岁;病程最短8 个月，最长9 a，平均(3．10 ±2．25)a;轻度9 例，中度23 例。两组治疗前HCV-RNA 在104～107 copies/mL，治疗前治疗组与对照组血清HCV-RNA 水平对比，差别无统计学意义(P＞0．05)。两组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

2 治疗方法

对照组给予重组人干扰素α1b 注射液(由北京三元基因工程有限公司生产，批号20090112，50 μg/支)，50 μg/次，肌肉注射，前4 周每日1 次，第5～48 周隔日1 次;利巴韦林片(由广东华南制药厂生产，批号090104，0．1 g/片)800～1 200 mg/d，3 次/d，饭后口服。根据病情静脉滴注肌苷、门冬氨酸钾镁等或口服保肝药，不用降酶药物。治疗组在对照组治疗基础上加用补肾疏肝方，药物组成:熟枣仁30 g，女贞子15 g，当归15 g，生白芍30 g，黄芪15 g，白术12 g，赤芍15 g，香附12 g，垂盆草20 g，苦参20 g，炙甘草6 g。加减:胁痛，加郁金10 g、延胡索10 g;腹胀，加佛手10 g、玫瑰花10 g;便溏，去当归，加炒山药20 g、白扁豆20 g;恶心，加半夏10 g;发热，加柴胡10 g、生石膏3 g、知母15 g;乏力，加太子参15 g、黄精10 g;肌肉酸痛，加桑枝15 g、威灵仙10 g;食欲差，加鸡内金10 g、山楂10 g;失眠多梦，加夜交藤18 g、茯神10 g;脱发，加何首乌10 g、桑葚10 g;情绪低落，加百合30 g、小麦30 g;白细胞、血小板减少、贫血，加阿胶10 g、熟地黄15 g。1 d 1 剂，水煎400 mL，于早、晚餐半小时后温服。

两组均以48 周为1 个疗程，共治疗1 个疗程。

3 观测指标

分别于治疗0，4，12，48，72 周时观测ALT、AST、TBil、肝纤维化指标、HCV-RNA 定量检测、血常规、甲状腺功能及不良反应。HCV-RNA 采用荧光定量PCR 方法检测，HCV-RNA ＜1 000 copies/mL定为阴性。

4 疗效判定标准

抗病毒治疗应答判定标准按照2004 年《丙型肝炎防治指南》［1］:判定早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒应答(ETVR)、持续病毒学应答(SVR)、无应答、复发及治疗中反弹。疗效判定标准参照《病毒性肝炎防治方案》［3］制订完全应答、部分应答和无应答。(1)治疗结束时应答。①完全应答:ALT复常及HCV-RNA 转阴。②部分应答:ALT 复常但HCV-RNA 未阴转，或HCV-RNA 转阴但ALT 未复常。③无应答:ALT 仍异常，HCV-RNA 仍阳性。(2)停药后6～12 个月应答。①持续应答:停药6～12 个月内仍完全应答者。②复发:治疗结束时为完全应答，停药6～12 个月内出现ALT 异常及HCVRNA 阳转者。

5 统计学方法

采用SPSS 13．0 统计分析软件处理。计量资料数据以均数()± 标准差(s)表示，组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验;等级资料组间比较采用Ridit分析。以P＜0．05 为差别有统计学意义。

6 结 果

6．1 两组病毒学对比

6．1．1 两组治疗结束时病毒学应答率对比

以治疗12 周时HCV-RNA 阴性为早期病毒学应答(EVR)，治疗结束时HCV-RNA 阴性为ETVR，治疗结束后24 周HCV-RNA 持续阴性为SVR。见表1。

表1 两组治疗前后病毒学应答情况对比 例/%

由表1 可知，治疗组与对照对对比，EVR、ETVR、SVR 差别无统计学意义(P＞0．05)，但从百分比上看，治疗组较对照组有明显提高。

6．1．2 两组病毒学无应答、复发和反弹情况对比

由表2 可知，治疗组与对照组对比，无应答、反弹及复发率差别无统计学意义(P＞0．05)。但从百分比上看，对照组明显高于治疗组。

表2 两组病毒学无应答、反弹和复发情况对比 例/%

6．2 两组生化学应答对比

6．2．1 两组治疗后血清ALT 复常情况对比

由表3 可知，两组患者ALT 异常情况对比，治疗前差别无统计学意义(P＞0．05)。治疗4 周、12 周后，两组患者ALT 复常率对比差别无统计学意义(P＞0．05)。治疗48 周、72 周时，治疗组ALT 复常率明显高于对照组，差别有统计学意义(P＜0．05)。72 周 时，治疗组ALT 反跳率低于对照组，差别有统计学意义(P＜0．05)。

表3 两组治疗后血清ALT 复常情况对比

6．2．2 两组治疗后肝纤维化标志物恢复情况对比

由表4 可知，治疗前两组各项指标对比，差别无统计学意义(P＞0．05);治疗后12 周时，治疗组与对照组各项指标对比，差别无统计学意义(P＞0．05);治疗后24 周、48 周时，肝纤维化标志物中HA 异常例数对比，差别无统计学意义(P＞0．05)，而治疗组LN、C-IV、PCⅢ异常例数明显低于对照组，差别有统计学意义(P＜0．05)。

表4 两组治疗后肝纤维化标志物异常例数对比

6．3 临床疗效对比

6．3．1 两组患者治疗结束时应答率对比

由表5 可知，两组患者治疗结束时应答率对比，经Ridit分析，u=0．561，P＞0．05，差别无统计学意义。

表5 两组患者治疗结束时应答率对比 例/%

6．3．2 两组停药24 周时应答率对比

由表6 可知，停药24 周时，两组持续应答率对比，差别无统计学意义(P＞0．05)。

表6 两组停药24 周时应答率对比 例/%

6．4 两组不良反应对比

见表7。

7 讨 论

临床研究表明:目前慢性丙型肝炎标准治疗在所有人群中SVR 为54%～56%［4－5］。然而，基因类型不同，SVR 也不同，基因1 型(42%～46%)相对基因2，3 型(76%～82%)要低一些［4－5］。尽管丙型肝炎的治疗取得了不小进步，但仍存在许多问题，如普通干扰素副作用大，患者不能耐受而被迫停用;长效干扰素费用高，患者经济负担过重等。中医学认为:肝在五行属木，肾在五行属水，根据五行生克关系，肾水可以滋生肝木，中医学谓之母子相生。因为肝肾同源，肝脏阴血的源头在于肾，所以，在肾阴滋养下肝脏阴血才能充盈，从而维持肝的生理功能。肝阴血不足不能发挥荣养作用，会出现一系列病变。丙型肝炎病毒侵入人体，表现为湿热疫毒内侵，导致肝胆脾胃不和，日久肝郁脾虚，气血生化不足，肝郁化热伤阴，或热毒日久耗伤阴液，最终会造成肝肾阴亏，疫毒内蕴的局面;而干扰素与利巴韦林联合使用虽具有较强的抗病毒和免疫调节作用，但两者又有明显的副作用，能扰气血运行，甚至造成肝肾功能失调，表现为肝失疏泄，肾阴亏虚，肾水不能涵养肝木等，患者常表现为发热、腹胀、乏力、腰酸、心烦、脱发等一系列症状。故笔者采用滋水涵木法用以对抗干扰素的副作用，拟用补肾疏肝方加减治疗。方中熟枣仁、女贞子补肝肾之阴为君，肾阴充足以涵养肝木。补肝须和血，故用当归、生白芍补肝血，敛肝阴;黄芪、生白术健脾气，抑肝旺，而强气血生化之源，共为臣药。久病入络，血瘀络阻，是肝病发展的必然转化，须在补肝肾扶脾基础上加活血化瘀之品。赤芍凉血活血，攻邪不伤正;香附疏肝理气，为气中血药;垂盆草、苦参善于清热解毒;炙甘草调和诸药，共为佐使。该方共奏滋补肝肾、疏肝健脾、清热解毒之效，达到补不留滞，攻不伤正，攻补兼施，标本兼治的目的。

本研究表明:运用滋水涵木法补肾疏肝方联合普通干扰素与利巴韦林治疗肝肾阴虚型慢性丙型肝炎患者48 周，虽然治疗组与对照组在病毒学转阴和临床应答方面对比差别无统计学意义(P＞0．05)，可能与样本量小有关(P＜0．05)，但从百分比方面看，确有明显提高的趋势。在生化指标和肝纤维化指标方面，治疗组明显优于对照组。治疗组的复发率和反弹率明显低于对照组(P＜0．05)，且副作用较对照组明显减少。依据以上结果，运用滋水涵木法治疗肝肾阴虚型丙型肝炎，可明显改善肝功能和肝纤维化指标，同时也减轻了普通干扰素及利巴韦林的毒副作用。在清除病毒作用方面，中药较西药虽有不及，但通过滋补肝肾、疏肝健脾和扶助正气的治疗也会对病毒的控制起到一定作用，这也从该研究中得到体现，总之，本法为治疗慢性丙型肝炎提供了一条新思路。

［1］中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会．丙型肝炎防治指南［J］．中华肝脏病杂志，2004，12(4):194－198．

［2］中华中医药学会第11 届肝胆病学术会议．病毒性肝炎中医辨证标准［C］．中华中医药学会内科分会，2004．

［3］中华医学会传染病与寄生虫学会，肝病学分会．病毒性肝炎的诊断标准［J］．中西医结合肝病杂志，2001，11(1):56－60．

［4］Manns MP，McHutchison JG，Gordon SC，et al．Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic hepatitis C:a randomised trial［J］．Lancet，2001，358(9286):958－965．

［5］Fried MW，shiffman ML，Reddy KR，et al．Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection［J］．N Engl J Med，2002，347(13):975－982．