重复超低频经颅磁刺激对首发抑郁症患者的早期疗效及认知功能影响的初步分析

张 烨 黄国平 李 跃 任 蓉 吴俊林 李清金

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年兴起的一种物理疗法，目前正越来越多地被应用于抑郁症等多种疾病的治疗。鉴于徐建兰等［1］报道超低频率的重复经颅磁刺激(ILF-rTMS)(＜0.2HZ)可以模拟神经递质的慢突触后电位作用从而有目的地精细调节大脑功能。为此，笔者采用重复超低频经颅磁刺激辅助治疗首发抑郁症患者，并观察其早期疗效及对认知功能的影响，现报道于后。

1 对象和方法

1.1 对象 为2012 年2 月～2012 年6 月四川省精神卫生中心住院的46 例首发抑郁症患者，均符合《美国精神障碍诊断统计手册第四版(DSM-IV)》抑郁发作诊断标准;年龄为18～45 岁，未服用过抗抑郁药物。要求初中或初中以上文化，能够完成全部测试者，排除明显躯体疾病，智力低下，精神分裂症、躁狂症等重性精神病者和曾有精神病史、颅脑创伤和昏迷史者。采用随机排列表法将46 例抑郁症分为研究组和对照组，每组23例。本研究经过伦理委员会讨论同意，受试者或其监护人签署知情同意书。

研究组中因治疗过程中不愿配合退出3 例，对照组中因同样原因退出2 例，完成41 例。研究组患者平均年龄为(37.43 ±4.43)岁，其中男7例、女13 例，平均受教育年限(14.53 ±3.09)年，平均病程(0.77 ±0.19)年:对照组患者平均年龄为(32.88 ±4.05)岁，其中男11 例、女9 例，平均受教育年限(13.29 ±2.71)年，平均病程(0.81 ±0.25)年。上述资料经检验两组间差异无统计学意义。

1.2 方法 采用深圳立康公司生产的KF-10ILF-rTMS 仪器对研究组施加刺激频率＜0.2Hz、刺激强度400GS 的治疗，疗程2 周。研究组均先后给予GABA 刺激模式、DA 刺激模式和NE 刺激模式各10分钟，总计30 分钟。对照组实施假刺激(无效刺激)。在治疗期间，两组受试者均服用帕罗西汀(西安杨森制药有限公司)20mg/d。

1.2.1 疗效评估 治疗前及治疗2 周后进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定。HAMD 减分率≥50%为有效。本文采用单盲法。

1.2.2 威斯康星卡片分类测验(WCST)［2］测验均在安静的环境及统一指导语的指导下由电脑完成。WCST 由4 张模板和48 张卡片组成。对WCST 中的总测验次数(total trials，TT)、正确反应数(correct trials，CT)、持续错误数(preservative errors，PE)、随机错误数(randomerrors，RE)和分类数(categories)进行统计。上述检测可综合反应患者思维组织能力、干扰抑制能力和执行能力。

1.2.3 言语流畅性测验(verbal fluency test，VFT)［3］采用Morris(1989)修订的版本，让受试者在60 秒内尽可能多的说出某一类属的词如动物、植物、家具的名称，记录受试者所说出名称的正确数、重复数和错误数，检测瞬间言语记忆、自发语言运动能力和抗干扰能力。

1.2.4 统计学分析 数据统计采用SPSS19.0 统计软件。计量资料采用t 检验;计数资料采用χ2检验。统计学检验显著性水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组HAMD、WCST 和VFT 评分比较(见附表)。

附表 两组HAMD、WCST 和VFT 评分比较

由附表显示，HAMD 评分基线时两组差异无统计学意义。治疗2 周后研究HAMD 评分较基线下降(P ＜0.05)，且低于对照组(P ＜0.05)。研究组WCST 测验中正确应答数较基线时增加(P ＜0.05)，错误应答数和持续错误数较基线时降低(P ＜0.05)，且好于对照组;完成分类数与基线及对照组相比差异无统计学意义。在言语流畅性测验测验中，研究组治疗两周后VFT 正确数与基线及对照组相比差异有统计学意义(P ＜0.05)，而重复数和错误数与基线及对照组相比差异均无统计学意义。

2.2 临床疗效 治疗2 周后研究组中有效19例，有效率82%，对照组中有效12 例，有效率52%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.85，P ＜0.05)。

3 讨 论

快速起效和早期治愈对预后有较好的预测作用［4］。因此，若首发抑郁症患者的早期疗效有所提高将促进患者痊愈，减少患者病情的慢性化和难治化。此外，既往关于经颅磁刺激治疗抑郁症患者的研究结果不一，其原因可能为既往用药史、发病次数及病程等混杂因素对研究结果产生了影响。因此，本文选择了首发抑郁症患者。本文显示，研究组HAMD 评分低于对照组(P ＜0.05)，与基线时相比也有所下降(P ＜0.05)。提示超低频经颅磁刺激仪产生的磁场可使首发抑郁症患者的抑郁症状有所改善，对抑郁症的治疗可能有效。徐建兰等报道:其可能机制为通过仪器产生超低频的非脉冲磁场，使脑中产生超低频率的感生电流，对慢突触后电位进行调节，改善神经递质功能紊乱，从而可以调节突触功能，改善大脑功能［1］。

其次，在治疗2 周末，研究组WCST 测验中正确应答数较基线时增加(P ＜0.05)，且好于对照组(P ＜0.05);错误应答数和持续错误数较基线时降低(P ＜0.05)，VFT 正确数与基线及对照组相比有改善(P ＜0.05)，这可能是超低频经颅磁刺激使患者的γ-GABA、Glu、DA 及NE 等神经递质组成的神经递质网络功能发生改变的结果。γ-GABA 和Glu 维持着大脑的兴奋抑制平衡，与大脑的意识、学习、记忆等功能密切相关［5］。Zangen 等［6］的研究发现，经颅磁刺激前额皮质后腹核可以使DA 和Glu 水平显著增高，提示DA 和Glu水平的改变可能在经颅磁刺激的抗抑郁效应中发挥重要作用。此外，增加的DA 作用于黑质-纹状体通路可以改善精神运动性操作，也能作用于伏隔核产生快感，从而通过抗抑郁而改善认知;增加的NE 作用于前额皮质α1受体可改善认知，作用于中枢神经系统β 受体抗抑郁而改善认知［7］。完成分类数较基线及对照组差异无统计学意义(P ＞0.05)，VFT 重复数和错误数与基线及对照组相比差异均无统计学意义(P ＞0.05)。这与所推测的上述神经递质功能改变所发生的效应不符，可能是因为患者的病情未完全缓解或上述神经递质功能的改变不足以使患者的认知功能损害完全恢复。

本研究尚有不足之处，如经颅磁刺激方式是否像传统TMS 一样具有状态依赖的效应有待研究。Pasley 等［8～10］的研究表明TMS 产生的效应的大小与刺激开始之前大脑皮层的生理状态有关。也就是说，TMS 对神经网络的影响与施加刺激之前大脑皮层的活动状态相关，当神经网络处于激活状态时(如执行操作活动时)，神经元兴奋可有效的向周围相连脑区传导。这也提示我们进行TMS 或ILSF-TMS 治疗之前，应采用某种措施使大脑皮层处于兴奋状态。而本研究中受试者夜间的睡眠状况不尽相同，可能会使进行ILF-rTMS 时患者的大脑皮层兴奋状态有所差异，从而对研究结果产生影响。

综上所述，ILF-TMS 可改善首发抑郁症患者的早期症状，对增加患者治疗依从性有一定的意义，对首发抑郁症患者的认知功能无损害作用，在某些方面还有一定的改善作用。考虑到抗抑郁药物起效的滞后性以及药物之间的相互作用，ILF-rTMS 另一种潜在的应用是联合使用从而增加抗抑郁药物早期疗效，但尚需要深入的研究。

1 徐建兰，徐晓雪，蔡青，等.连续多次γ-氨基丁酸和多巴胺特征重复超低频经颅磁刺激对大鼠脑内神经递质功率的影响［J］.中国康复医学杂志，2010，25(2):127～130.

2 Heaton RK.Wisconsin card sorting test manual［M］.Florida:Psychological Assessment Resources Inc，1998:39～52.

3 殷青云.孤独症的临床特征，认知功能及5-HT 启动子区域多肽性研究［C］.中南大学博士论文，2005.

4 Henkel V，Seemüller F，Obermeier M，et al.Does early improvement triggered by antidepressants predict response/remission?Analysis of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with major depression［J］.J Affect Disord，2009，115(4):439～449.

5 Yang Y，Cook DG.Presenilin-1 deficiency impairs glutamate-evoked intracellular calcium responses in neurons［J］.Neuroscience，2004，124(3):501.

6 Zangen A，Hyodo K.Transcranial magnetic stimulaqtion induces increases in extracellular levels of dopamine and glutamate in the nucleus accumbens［J］.Neuroreport，2002，13(12):2401～2405.

7 喻东山.精神科合理用药手册［M］.南京:江苏科学技术出版社，2011:269～396.

8 Pasley BN，Allen E，Freeman RD.State-dependent variability of neuronal responses to transcranial magnetic stimulation of the visual cortex［J］.Neuron，2009，62(2):291～303.

9 Silvanto J，Muggleton NG，Cowey A，Walsh V.Neural adaptation reveals state-dependent effects of transcranial magnetic stimulation［J］.Eur J Neurosci，2007，25(10):1874～1881.

10 Bestmann S，Ruff CC，Blakemore C，Driver J，Thilo KV.Spatial attention changes excitability of human visual cortex to direct stimulation［J］.Curr Biol，2007，17(1):134～139.