盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的研制

谢英花，胡 易，马燕山，陈 卉，侯东岳，孙勇军

(1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018；2.石家庄市中医院，河北石家庄 050051)

盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)为双胍类降血糖药，是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物。目前，临床上使用的盐酸二甲双胍主要有普通片、肠溶片和缓释片[1]。由于盐酸二甲双胍的半衰期很短(1.5 h)[2]，服用普通制剂时药效在体内维持时间短，血药浓度波动较大。近年来，以微丸制剂为代表的多单元型给药系统(multiple-unit drug delivery system)以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一[3-10]。缓释微丸与缓释片相比，具有安全系数高的特点，不易对胃空速率慢的患者产生叠加释放的现象，不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸比缓释片发展前景更为广阔。为了减少给药次数、降低血药浓度波动、提高患者用药依从性，本研究采用挤出滚圆法制备盐酸二甲双胍缓释骨架微丸，同时考察了药物体外释药特性。

1 仪器与试药

FA2004电子天平(上海精密科学仪器有限公司提供)；JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机(辽宁医联新药技术研究所提供)；101-2AB型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司提供)；WBF-ⅡA型多功能流化床(重庆英格造粒包衣技术有限公司提供)；RCZ-8B 药物溶出试验仪(天津大学无线电厂提供)；UV-2100型紫外可见分光光度计(上海尤尼柯仪器有限公司提供)；CS-2脆碎度测试仪(天津市鑫洲科技有限公司提供)。

盐酸二甲双胍(山东科源制药有限公司提供)；乙基纤维素(山东聊城阿华制药有限公司提供)；羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M，山东聊城阿华制药有限公司提供)；微晶纤维素(MCC，山东聊城阿华制药有限公司提供)；硬脂酸(北京化学试剂厂提供)；盐酸二甲双胍缓释片(重庆科瑞南海制药有限责任公司提供)；其他试剂均为分析纯，所有用水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法[11]

采用紫外分光光度法，于200～400 nm处进行紫外扫描，药物在233 nm处有最大吸收，辅料对其测定无干扰，因此以233 nm作为检测波长。标准曲线方程为Y=0.076ρ+0.016，r=0.999 5(n=6)。结果表明在0.4～16.0 mg/L范围内，吸光度(Y)与质量浓度(ρ)线性关系良好。

2.2 体外释放度测定方法

精密称取自制的微丸适量，用《中华人民共和国药典》溶出度测定法第1法( 转篮法)进行释放度实验：以1 000 mL纯化水为溶出介质，转速为100 r/min，温度为(37±0.5)℃，在预定时间间隔内取样5 mL(同时补充同温、同体积的新鲜介质)，立即用0.8 μm微孔滤膜过滤。取续滤液以溶出介质为空白对照，在233 nm处测定Y值，按标准曲线方程求算对应质量浓度和累积释放度。

2.3 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备流程

将过0.18 mm筛的主药及辅料(微晶纤维素、硬脂酸及乙基纤维素)按处方配比混匀，加适量羟丙基甲基纤维素作为黏合剂制备湿物料，经挤出机筛板(孔径为0.9 mm)挤出，将条状物料置滚圆机内，调节转速和滚圆时间，使颗粒完全滚圆。取出微丸烘干，经热处理后，筛分出0.60～1.18 mm微丸，进行粉体学和释放度的考察。

2.4 处方因素对微丸制备及药物释放的影响[12-14]

挤出-滚圆法制备微丸要求辅料必须有一定的塑性和弹性。微晶纤维素的用量、乙基纤维素(EC)和硬脂酸(SA)的比例及含湿量等直接关系到微丸的质量为减少缓释微丸中药物的突释，假定缓释微丸在1，6，12h的累积释放度的目标范围分别为25%～45%，60%～80%，80%～100%，取各范围的中间点得理想值分别为35%，70%，90%，试验目标以释放度结果接近理想值为优，故选择累积释放度为指标。以综合评分P=|P(1h)-35%|+|P(6h)-70%|+|P(12h)-90%|为指标，得分越低，表明与所定的标准越接近，因素的水平数越佳。结果见表3。由表3可见，各因素对释放影响的顺序为A>B>C, 各因素最优水平组合为A2B2C1, 即微晶纤维素的质量分数为10%，乙基纤维素与硬脂酸物质的量比为1∶1，黏合剂的质量分数为2%。

及其缓释效果[15]。通过单因素试验考察确定了主要辅料种类、用量范围等,在此基础上采用正交设计筛选处方。选定微晶纤维素的质量分数(因素A)、乙基纤维素与硬脂酸物质的量比(因素B)和黏合剂的质量分数(因素C)3个因素, 每个因素选定3个水平,见表1。按L9(34)正交设计表安排试验。正交试验结果见表2。表1 正交设计试验的因素和水平表Tab.1 Factors and levels of orthogonal test水平因素A因素B因素C16%1∶22%210%1∶13%314%2∶14%

表2 正交表设计和试验结果

2.5 工艺技术参数对微丸制备的影响[12，16]

挤出-滚圆工艺各环节的参数变化都会影响微丸的性质，其中挤出参数、滚圆参数、不同的干燥方式影响较大。本研究考察了各工艺参数对盐酸二甲双胍缓释骨架微丸粉体学及体外释药的影响。

2.5.1 挤出机挤出速度的影响

挤出速率过快，条状物表面粗糙，条状湿料直径不等；挤出速率过慢，耗时长，物料在挤出圆筒中失水干燥，影响微丸圆整度，过长的挤出时间会造成同批物料的挤出物前后差异较大。本实验分别采用20，25，35 r/min的挤出速度制备微丸。当挤出速度为20 r/min时，物料挤出时间过长，产生摩擦热量过多，使挤出物的热塑性过大，呈弯曲状，几乎无法进行滚圆操作；当挤出速度为25，35 r/min时都可制得微丸，但35 r/min时微丸粉末相对较多。因此，选择挤出速度以25 r/min为宜。

表3 正交设计试验结果的计算和分析

2.5.2 滚圆速度的影响

滚圆速度是影响微丸圆整度和收率的关键因素。速度快则圆整度好且表面光滑，但微丸的粒径差异也随之增大。本实验分别选取830，1 260，1 690 r/min的滚圆速度制备微丸。1 690 r/min时剪切力太大，物料由于离心力作用，被甩成细粉，附着于圆筒壁，造成收率太低。未被甩成细粉的物料，由于强的剪切力，微丸圆整度好，在相同时间内被摩擦次数多，造成堆密度较大，释药较慢；滚圆速度为830 r/min时，滚圆速度过慢，剪切力不够，微丸圆整度低，成细棒状，释药也较快。鉴于以上原因，选取滚圆速度以1 260 r/min为宜。

图1 滚圆时间对释放度的影响Fig.1 Release profiles of the pellets at different spheronisation time

2.5.3 滚圆时间的影响

本实验采用2，6，10 min的滚圆时间进行单因素考察，滚圆时间对粒径和圆整度有明显影响。滚圆时间为2 min时，微丸成哑铃形，主要因为滚圆时间太短，微丸圆整度不好，堆密度低；时间延长至6 min时，微丸的粒径主要分布在0.60～1.18 mm，且圆整度变好；但当滚圆时间为10 min时，出现更多的大粒径微丸，圆整度变化不大。释放曲线如图1所示。综合考虑，选取滚圆时间为6 min。

2.5.4 干燥条件的影响

在微丸进行干燥之前，微丸的内部结构并没有最终形成，干燥温度和时间对微丸性质的影响明显。用烘箱进行干燥，于40 ℃烘干12 h，于80 ℃烘干4 h，微丸的缓释效果很差；进行流化床干燥，于40 ℃烘干2 h，于80 ℃烘干2 h，微丸的缓释效果很好，而且耗时较短。其主要原因是骨架型微丸的缓释效果要求缓释材料均匀地分布到微丸中，烘干就是为了实现这个过程，烘箱干燥可以使硬脂酸融化，但由于流体重力学的原因，硬脂酸堆积到微丸的一端，不能均匀地分布，而流化床恰恰弥补了这一缺点，微丸始终被鼓风，处于沸腾状态，使硬脂酸达到了均匀分布的要求，空隙减少，发挥了缓释材料的重要作用，达到了很好的缓释效果。干燥条件对释放度的影响如图2所示。

2.6 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备及性质考察

根据上述筛选和优化的处方和工艺，选择MCC比例为10%(质量分数)，乙基纤维素与硬脂酸物质的量比为1︰1，黏合剂的浓度为2%(质量分数)，挤出速度为25 r/min，滚圆速度为1 260 r/min，滚圆时间为6 min，流化床于40 ℃烘干2 h，于80 ℃烘干2 h制备盐酸二甲双胍缓释骨架微丸3批，测定其释放度及圆整度、流动性和脆碎度等粉体学性质。释药曲线见图3。粉体学性质测定结果见表4。由结果可知，所制备的3批微丸的释放度、圆整度、流动性、脆碎度和收率均达到要求，批间重复性高，表明本实验所采用的处方工艺合理、稳定。

图2 干燥条件对释放度的影响Fig.2 Release profiles of the pellets under different treatments

图3 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的释放曲线(n=6) Fig.3 Release profile of metformin hydrochloride sustained-release matrix pellets(n=6)

表4 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的粉体学性质及收率(n=3)

2.7 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸和市售缓释片释放度比较

考察盐酸二甲双胍缓释骨架微丸和市售缓释片的释放情况，结果见表5和图4。采用相似因子法的研究表明，2种样品释放曲线的f2为77.18，在50≤f2≤100范围内，因此盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的释放行为和市售缓释片极其相似。

表5 缓释微丸与市售缓释片的释放度对比

图4 释药曲线对比Fig.4 Release curves

2.8 释药动力学模型拟合

将盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的累积释放度与时间分别按零级方程、一级方程、Higuchi方程进行拟合，以相关系数r判断其拟合程度。拟合结果见表6。

结果表明，盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的释药曲线符合Higuchi方程，说明释药主要以扩散机制进行。

表6 缓释骨架微丸中盐酸二甲双胍释药模型的拟合结果(n=3)

3 讨 论

微丸制备过程中过0.18 mm筛的主药和辅料一定要混合均匀，在捏制软材中尤为重要，对药物溶出会产生很大的影响。物料的干燥方式也至关重要，前期参照文献使用烘箱干燥，药物体外释放度很不好，在以后多次试验中，使用流化床干燥物料对药物的缓释起到了很大的作用，而且使用流化床干燥比烘箱耗时少。

相似因子(f2)法是美国FDA推荐使用评价固体制剂体外释放曲线是否相似的方法，应用已趋广泛。一般相似因子大于50(50～100)说明2条曲线相似。试验结果表明，自制的缓释片和对照样品相比，释放曲线的f2为77.18，体外释放没有显著性差异，可为今后的临床试验提供一些依据。

研制出的盐酸二甲双胍骨架型缓释微丸圆整度好，粒径均匀，硬度合格，流动性好，载药量大且药物含量均匀，性质稳定，具有明显的缓释特性，能达到缓释12 h的试验设计要求；释药规律符合Higuchi释药模型。利用挤出-滚圆法制备盐酸二甲双胍骨架型缓释微丸方法简单，适于工业化生产。

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