乳腺癌新辅助化疗疗效的动态增强MRI评价

尹 波 刘 莉 邹丽萍 张碧云 李郁欣 张 军 耿道颖

乳腺癌新辅助化疗已经成乳腺癌的重要治疗手段，国外研究表明，乳腺癌新辅助化疗后完全反应的患者预后好于非完全反应的患者[1]，因此新辅助化疗疗效的评估有着重要的意义。随着高场强MRI及乳腺专用线圈在临床上的广泛应用，使MRI对乳腺癌的诊断敏感度达到88%～100%[2]。本研究利用MRI诊断敏感度高的优势，通过MRI与病理的对照研究，探讨MRI在评价新辅助化疗疗效中的作用。

方 法

1.研究对象

华山医院2008年7月～2010年1月收治并经评价适宜新辅助化疗的女性患者26例。年龄34～70岁，平均55.2岁。排除标准：妊娠期或哺乳期妇女，不能接受MRI检查者，不能按方案进行治疗、依从性差者，化疗后没有手术治疗者，没有完成化疗前后MRI扫描者。

2.方法

2.1化疗方案：所有患者的化疗都从穿刺活检病理确诊后1～2d后开始。26例患者中，14例选择CET（环磷酰胺 800mg／m2、表阿霉素110mg／m2、紫杉醇270 mg／m2）方案4个周期，12例患者选择CET方案3个周期。其中3例增加右丙亚胺1000mg/m2。化疗结束后，26例均成功施行改良根治术。

2.2MRI检查：

（1）MRI扫描：患者在穿刺前进行基线扫描，基线扫描与穿刺间隔1d，在化疗结束后，进行第二次MRI扫描，第二次扫描均在化疗后1d以内，手术时间与化疗后乳腺MRI检查间隔1～7d，平均3.4d。

采用 GE Signa 1.5T 双梯度MRI扫描仪，患者俯卧位，使用机带绑带固定，双侧乳腺自然垂放置于4通道相控阵乳腺专用的表面线圈。扫描包括：常规横断位FSE T1W I（TR/TE:675/11.5m s；FOV：34cm；NEX：2；层厚4mm；间隔1mm），矢状位压脂T2W I（TR/TE:3800/85m s；FOV：23cm；NEX：2；层厚4mm；间隔1mm），横断位STIR（TR/TE：5000/42m s；FOV：34cm；NEX：2；层厚4mm；间隔1mm），最后动态增强3D FSE序列扫描，（TR/TE：5.4/2.8m s FOV：34cm；NEX：0.8，层厚：3mm；间隔：0mm），每个动态时相采集52s，共采集9个时相。动态增强前先扫描蒙片，然后用高压注射器通过肘静脉团注钆喷酸葡胺（商品名：马根维显，Magnevist），0.2mmol/kg，随后团注20ml生理盐水，速度3ml/s，注射结束后立即动态增强扫描。

（2）图像处理与分析：影像图像由2名有经验的放射科医生分析，医生不知道病理结果。图像的后处理通过AW 4.3 工作站处理。选择动态增强峰值期相上测量病灶大小，在该期相上肿瘤的边界显示的相对清楚[3]。根据实体肿瘤的反应评价标准（the response evaluation criteria in solid tumors RECIST）[4]，肿块大小采取测量最大直径法，三个平面（冠状位、矢状位、横断位）观察肿瘤的大小，选择病灶最大的平面测量。多发结节状病灶，采用选定目标病灶，目标病灶的直径累计计算。化疗后病灶强化低于或等于周围腺体组织，定义为MRI评价完全反应，直径记作0。

3.新辅助化疗疗效的影像学评价

根据实体肿瘤的反应评价标准（RECIST）[4]，化疗后MRI测量病灶的大小与化疗前对照，分为无反应（non -response，NR）病灶治疗前后大小减少≤30%[包括：疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（ progressive disease，PD）]；部分反应（partial response，PR)病灶治疗前后大小减少≥30%；完全反应（complete response，CR）病灶治疗后未发现残留病灶。新辅助化疗临床评估总有效率=（CR例数+PR例数）／病例总数×100% 。

4．病理学分析

每例手术切除的标本均由两位高年资病理医师根据日本乳腺癌协会(JBCS)新辅助化疗病理学评价标准进行疗效评估[5]，将手术后病理切片和化疗前穿刺组织学切片对比，病理学反应性分4级。G0级（无效）：肿瘤细胞形态及数目几乎无变化；G1级（轻度有效）包括 1a（轻度反应）：不管反应面积的大小，肿瘤细胞只出现轻微的变性 (胞质嗜酸性变、空泡形成、细胞肿胀)坏死，或者＜ 1／3的肿瘤细胞发生明显改变(明显变性、液化坏死、细胞消失)；1b（中度反应）：1／3～2／3的肿瘤细胞发生明显改变；G2级（显著有效）：＞2／3的肿瘤细胞发生显著改变；G3级（完全有效）：肿瘤细胞全部坏死或消失，肿瘤被肉芽组织或纤维化组织替代。所有病例分为完全有效（G3级），部分有效（G1～2），总体有效（G1～3），无效(G0)。新辅助化疗病理评估总有效率=(G1+G2+G3)／总病例数×100%。

5.统计学方法

以病理学评价为金标准。MRI评价疗效与病理分级之间的对比，计算MRI评价新辅助化疗疗效的特异度及敏感度，阳性预测值、阴性预测值。

结 果

1 .病理学评价

手术后病理评价显示G 0级3例（11.5%）、G1a级6例（23.1%）、G1b级6例（23.1%）、G2级9例（34.6%）和G3级2例（7.7%）。有效共23例，无效 3例，总有效率88.5%。

2 .MRI评价

治疗前后动态增强MRI分析（表1）显示有效22例，包括PR19例和CR3例，无效4例，为SD，无PD病例；MRI评估总有效率84.6%。

MRI评价为有效的22例全部属于病理反应G1a以上，符合率100%；但其中评价为完全反应的3例中只有2例属于病理反应G3的，符合率66.7%（2/3）。MRI评价无效的4例中属于病理反应G 0的有3例，两者符合率76.7%（3/4）。MRI评价新辅助化疗疗效的敏感度为95.7%，特异度为100%（图1，2）。

表1 新辅助化疗的MRI及病理学评价

图1 浸润性导管癌，MRI评价CR，病理学证实为完全反应（G3级）。化疗前增强横断位T1WI(A)显示病灶呈分叶状位于乳腺外侧，强化明显；化疗后增强横断位T1WI(A)显示病灶基本消失，局部可见残留索条状纤维化灶。化疗前后病理HE染色（×20）显示化疗前（C）肿瘤细胞呈中等大小，核深染，化疗后(D)肿瘤细胞死亡，未见明显浸润性癌残留。

图2 浸润性导管癌，MRI评价为PR，病理评价为G1a。化疗前增强横断位T1W I(A)显示病灶最大直径为54.6mm；化疗后增强矢状位T1W I MPR重建(B)显示病灶最大直径为29.3mm，较化疗前病灶最大直径减少46.3%。化疗前后(C)病理HE染色（×20）显示化疗后（D）较化疗前（C）肿瘤细胞的数量减少比例≤30%。

讨 论

化疗的疗效是决定患者预后的重要因素,因此乳腺癌新辅助化疗疗效评价一直是研究的热点。在传统的评价方法中，临床触诊、乳腺X线检查、超声检查等都是常用的手段。近年来高场强MRI在临床上的广泛应用，特别是随着技术的进步，MRI在乳腺癌的诊断和治疗中起到越来越重要的作用。国外研究表明，MRI在乳腺癌的诊断敏感度达到88%～100%[2]。因此可以充分利用MRI敏感度高的优势，对新辅助化疗进行评价。

为了避免不同实验机构或临床医院的标准不一，世界卫生组织（WHO）在1981年出版了肿瘤反应的标准（以下简称为WHO标准），它主要的特点是以肿瘤的退缩为终点指标，采用二维测量法(或称双径测量法），与治疗前的病灶基线水平进行对比[6]。但是随着该标准在临床和实验机构的广泛使用，一些问题随之而来。二维测量比较复杂同时容易出现误差，WHO对部分肿瘤的定义模糊，也导致不同的临床及实验机构对实验结果的解释不一致，使不同机构之间的结果可比性降低。基于WHO标准的种种弊端，1998年欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)、美国国立癌症研究所(NCI)及加拿大国立癌症研究所制定了新的标准，新的标准即实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）在2000年正式出版[7]，与WHO标准不同，RECIST采用的是一维测量肿瘤的最大径。James等[8]通过对大量的患者研究发现一维测量（即单经线测量）较双径线测量简单，易重复，并且准确度高。本研究选择使用RECIST作为乳腺癌对新辅助化疗反应的评价标准。

本组研究中MRI评价有疗效（PR+CR）的患者共有22例，所有病例属于病理反应G1a以上，与病理的符合率达到100%（22/22）。证实了MRI可以作为新辅助化疗疗效的重要评估手段。但是本组研究中MRI评估总有效率为84.6%，低于病理学评价的88.5%，特别是MRI评价无效的患者为4例，高于病理评价的3例，反映MRI低估了新辅助化疗的疗效。本研究中低估1例患者的病理评级为G1a（轻度有效），病理学观察该病例化疗后肿瘤细胞发生了轻度的变性坏死，但是病灶的体积发生改变不明显，同时化疗后病灶趋分散，导致测量范围的扩大，故MRI判断为无效组。这可能也是MRI低估了新辅助化疗疗效的原因。

本组病例中，MRI评价为CR的病例数为3，但是MRI评价的3例完全反应组中属于病理评价G3（完全有效）的有2例，两者符合率66.7%（2/3）。术后的病理发现这种情况下，多是因为多发小的肿瘤结节散在分布于较大面积的乳腺间质中，小结节直径一般小于2mm。同时我们推测化疗后病灶的微血管密度降低，必然产生病灶强化的减低，导致MRI无法发现病灶，也可能是MRI过度评价CR的原因。

Cheung等[3]对33例新辅助化疗的患者进行化疗前与化疗一期后进行动态增强MRI扫描，并使用RECIST的方法进行评价，发现患者早期病灶大小的变化与最终病理结果相关，最终有疗效的患者在第一个疗程后病灶明显缩小，相对早期病灶减少率（化疗后早期病灶大小-基线大小/基线大小×100%）设定为≥8.8%时，评价最终病灶有疗效的假阴性为9%，假阳性为10%。认为M R I在新辅助化疗的早期可以预测肿瘤对化疗的最终反应。结合本研究发现MRI评价新辅助化疗疗效的敏感度为95.7%，特异度为100%。认为MRI在术前新辅助化疗疗效评价中有着重要的作用。

本组研究还存在一定的局限性。首先，本组研究共有26例患者，病例数不多，结果可能会出现一定的偏倚。其次，由于本组研究中患者化疗的方案不同，化疗的周期也不同，化疗方案及周期的不一致可能会影响肿瘤对化疗的反应。

综上所述，动态增强MRI能够成为临床评价新辅助化疗疗效的主要手段，特别是在RECIST标准中起到重要作用。但是MRI可能会低估疗效。此外MRI在诊断乏血供残留病灶方面还存在敏感度不高的问题，但是还可以通过功能学的检查进一步完善MRI在评价新辅助化疗疗效[9]，特别是在RECIST体系中的作用。