嗅神经母细胞瘤16例临床分析

钱国红 陈英武 郑建文 谭卓

嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma，ONB)是一种少见的肿瘤，生物学行为表现呈多样性，病程从数月至数年不等，恶性程度高低不等，与鼻腔恶性肿瘤难以鉴别。本文分析经病理证实的16例ONB患者的临床资料，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料 2000年2月～2011年10月，本院及浙江省肿瘤医院收治16例ONB患者，其中男性11例、女性5例;年龄21～73岁，中位年龄53岁;病程半个月～3年。主要临床症状:嗅觉减退或消失12例、鼻出血11例、鼻塞12例、流涕10例、头痛6例、突眼及溢泪2例、视力下降1例、颈部肿块2例。鼻内镜检查:一侧鼻腔发病10例、双侧6例;肿瘤主要位于鼻腔顶部嗅裂处，9例因为肿瘤范围大具体原发部位不清，鼻镜检查如息肉，色淡红或粉红色，触之易出血。表面有坏死物和干痂。鼻窦CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像学检查显示病变范围除鼻腔受侵犯外，侵犯鼻窦13例、前颅底6例、颅内2例、眼眶2例。16例患者均经病理免疫组织化学检查确诊为ONB(图1～2)。就诊时除2例有同侧颈淋巴结转移、1例双侧颈部淋巴结转移伴颅内侵犯及肺部、骨转移外，其余13例均无远处转移。

图1.ONB的HE染色照片，可见菊形团(×100)

1.2 方法 采取单纯手术、单纯放疗、单纯化疗、放疗+化疗、手术+术后放疗、手术+术后放化疗等不同治疗方法(表1)。1例行鼻内镜下鼻腔肿瘤切除术，1例行鼻侧切开鼻腔肿瘤广切术，3例采用鼻侧切开肿瘤广切+上颌骨部分切除术，2例行颅面联合肿瘤切除术。放疗以60Co或6MVX直线加速器加深部X线照射。放疗剂量50～66Gy，放疗时间4～7周。2例有颈淋巴结转移者先行全颈切线照射DT50Gy/25FX后改用电子束加量至66Gy，无颈淋巴结转移者未行颈部预防性照射。11例行放疗患者(其中4例术后补充放疗)均采用常规分次放疗，即每周5次。8例患者辅以化疗，化疗使用药物为环磷酰胺、表柔比星(表阿霉素)、顺铂或奈达铂、足叶乙甙(VP16)、达卡巴嗪(氮烯咪胺)等，化疗为4～6个周期。

图2.ONB的免疫组化染色照片，显示突触树(×200)

1.3 分期标准 根据修订的Kadish分期系统［1］目前应用最广泛，即A期:肿瘤局限于鼻腔;B期:肿瘤侵及鼻窦;C期:肿瘤超出鼻腔和鼻窦范围，可侵犯筛板、眼眶、颅内及颅底;D期:有颈部淋巴结转移或远处转移。

1.4 随访情况 随访分为门诊复查、信件随访和电话随访。复查内容包括电子鼻内镜、CT、骨扫描和X线片检查。随访截止日期为2012年10月26日，随访时间为12～132个月，中位随访时间21个月。无一例失访，随访率100%。随访5年以下8例，随访5年以上8例，其中10年以上4例。

2 结果

全部患者随访1～11年，死亡8例，全组病例中8例生存已超过3年，7例生存已超过5年。改良Kadish临床分期A期、B期、C期、D期病例中生存3年以上例数分别为3例(3/3)、3例(3/4)、2例(2/6)、0例(0/3)，生存5年以上例数分别为3例(3/3)、2例(2/4)、2例(2/6)、0例(0/3)(表1)。

表1 16例嗅神经母细胞瘤的治疗方法及结果

3 讨论

3.1 临床特征及分期 ONB是来源于鼻腔鼻窦嗅上皮的恶性神经外胚层肿瘤，比较少见，其发病率约为0.4/1000000，年龄有20～30岁及50～60岁2个峰值［2］，男女发病无差异。最常见的原发部位为鼻腔顶筛板区。被认为是起源的部位包括犁鼻器、蝶腭神经节、嗅基板和Loci神经节。可呈局部浸润性生长，累及邻近的筛窦、上颌窦、蝶窦和额窦，也可累及眼眶和颅腔等邻近组织［3］。常表现为鼻塞、鼻出血，也可有嗅觉丧失、头痛、视物不清等表现。检查鼻腔可见灰白色或淡红色的新生物，质脆，触之易出血。出现首次症状到临床明确诊断通常需要6个月～1年［4］。肿瘤可通过血液、淋巴液及脑脊液发生转移，常见的转移部位是颈部淋巴结、肺、骨。本组中有3例就诊时已有颈部转移，其中1例合并肺部转移及骨转移。

Kadish等［5］最早提出ONB分期，其后有多个学者对其进行修订。本研究采用修订的分期系统。

3.2 诊断及鉴别诊断 ONB的临床诊断离不开影像学，MRI和CT可确定肿瘤的大小、侵犯范围，以及与周围血管、神经的关系，同时可以早期发现肿瘤的复发。

ONB的定性诊断主要依靠组织病理学，常规切片显微镜下观察，其特征为:多数细胞呈小圆形或小梭形，胞质稀少，核膜不清，具有显著的纤维状和网状背景;可见Homer-Wright型假菊形团或Flexner-Wintersteiner型真菊形团，丰富的含血管的间质将细胞分割成细胞团结构;一些瘤细胞体积较大，胞质丰富，排列成实性巢索状，呈上皮样特征。免疫组织化学在诊断中起重要作用，可采用神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、NF、CgA、Syn 、S-100 等神经标记物来帮助辨认肿瘤细胞。神经内分泌癌的免疫组织化学对NSE、CgA、NF、Syn、S-100蛋白等有不同程度的阳性反应。本文16例患者均经免疫组织化学技术确诊。ONB主要与神经内分泌癌鉴别。ONB:典型的组织学特点是小叶结构和血管性间质，可见假菊形团;神经内分泌癌由缺乏细胞质的小圆形细胞紧密排列而成，缺乏成神经细胞样表现，而有类上皮细胞样表现，故免疫组织化学上有与上皮来源肿瘤有关的抗体，角蛋白(cytokeratin，CK)(+)，CK可呈核旁点状或球状阳性反应。ONB CK常为阴性，即使是阳性反应也不呈点状或球状。与神经内分泌癌相比，在ONB中NSE呈弥漫阳性比灶性阳性，更为常见，S-100蛋白染色如果有阳性常有支持细胞的表达;而神经内分泌癌S-100蛋白染色如果有阳性则分布于增生的细胞内，而不表达于支持细胞，这是ONB与神经内分泌癌最大的区别。

3.3 治疗及预后 ONB的治疗方案至今尚无统一的认识，主要方法有手术、放疗、化疗。目前多数学者认为术前放疗+手术治疗效果较好，特别是KadishA、B期患者存活率较高。对于Kadish C期患者，有学者认为ONB对化疗敏感，可在术前及术后予以辅助化疗，同时行术前放疗加手术、辅以化疗，可使C期病变转为B期，从而有利于手术彻底切除。对于术前化疗及放疗后肿瘤完全退缩的患者，有些学者建议仍应手术切除前颅底肿瘤侵及的骨板。文献［6］报道ONB的治疗模式为颅面联合手术+术后放疗，其5年生存率可以达到60% ～88%。龚巧英等［7］分析了36例ONB的临床资料，综合治疗5年生存率为27.3%。贾弘光等［8］分析了30例经鼻内镜手术或内镜经颅入路手术与鼻侧切开或联合经颅入路手术加放疗病例，两种入路生存率无显著差异，从而认为利用鼻内镜技术切除ONB，术前或术后联合放疗，手术损伤小，疗效与传统方法相当，并可提高患者术后的生存质量，是治疗ONB的有效方法。本组A期1例采用鼻内镜手术+放疗，已存活11年。关于手术方式，王进等［9］报道解放军总医院治疗ONB的经验，他们认为ONB病变局限于鼻腔鼻窦，可以单独采用鼻内镜手术;肿瘤侵犯脑膜，可以颅鼻内镜联合入路手术;侵犯翼腭窝，可在鼻内镜下切除上颌骨内侧壁从后壁进路;广泛浸润至眶内，须同时行眶内容物剜除的病例可采用鼻侧切开手术;脑组织受侵，可颅面联合入路。本组手术病例中1例行鼻内镜下鼻腔肿瘤切除术，1例行鼻侧切开鼻腔肿瘤广切术，3例采用鼻侧切开肿瘤广切+上颌骨部分切除术，2例行颅面联合肿瘤切除术。Gruber等［10］分析13例手术+放疗和15例单纯放疗的ONB，发现即使单纯放疗者剂量达73 Gy以上时疗效仍不如手术切除的患者。Hwang等［11］分析21例ONB也发现，接受根治手术后的预后要明显优于接受放、化疗者，因此目前认为本病的治疗仍以手术切除为主的综合治疗，放疗和(或)化疗不能替代手术治疗。本组病例中手术+放疗及放化疗的4例全部已生存5年以上;3例单纯手术者，1例已生存5年以上，1例已生存3年以上;3例单纯放疗者，1例生存5年以上;单纯化疗的2例无1例生存5年以上，均1年内死亡。可见单纯手术治疗效果优于单纯放疗，而单纯化疗对延缓疾病的进展可能有一定的疗效，但不能达到理想的局部控制，当然采取单纯化疗病例本身治疗时病变已是晚期，本组中手术+放疗及放化疗的4例全部已生存5年以上，可见以手术为主的综合治疗是本病较合适的治疗方案，而手术方式的选择根据病变的范围而定。改良Kadish临床分期A期(3例)、B期(4例)、C期(6例)、D期(3例)的生存5年以上例数分别为3例、2例、2例、0例，A期3例已全部生存5年以上，其中A期2例已无瘤生存11年。可见分期越早，治疗效果越好，预后越好。不过，本组病例尚不多，待进一步临床研究和探讨。

总之，早发现、早诊断，并采用以手术为主的综合性治疗是改善本病预后的主要途径。相信随着对本病认识的深入及医疗技术的发展，诊疗水平将不断提高。

［1］Foote RL，Morita A，Ebersold MJ，et al.Esthesioneuroblastoma:the role of adjuvant radiation therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1993，27(4):835-842.

［2］Jethanamest D，Morns LG，Sikora AG，et al.Esthesioneumblastonm:a population-based analysis of survival and prognostic factors［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Stag，2007，133(3):276-280.

［3］阿克曼.阿克曼外科病理学［M］.9版(上卷).回允中，译.北京:北京大学医学出版社，2006:316-317.

［4］Barnes LW，Eveson JW，Reichart P，et al.World Health Opganization classification of tumour.Pathology and genetics of head and neck tumours［M］.Lyon:IABC Press，2005:66-70.

［5］Kadish S，Goodman M，Wang CC.Olfactory neuroblastoma:a clinical analysis of 17cases ［J］.Cancer，1976，37(3):1571-1576.

［6］Diaz EM Jr，Johnigan RH 3rd，Pero C，et al.Olfactory neuroblastoma:the 22-year experience at one comprehensive cancer center［J］.Head Neck，2005，27(2):138-149.

［7］龚巧英，吴新生.嗅神经母细胞瘤36例临床分析［J］.实用癌症杂志，2010，25(1):68-70.

［8］贾弘光，倪鑫，黄志刚，等.嗅神经母细胞瘤的鼻内镜治疗［J］.中国耳鼻咽喉头颈外科杂志，，2009，16(5):247-250.

［9］王进，王荣光，韩东一，等.手术治疗嗅神经母细胞瘤23例报告［J］.中国眼耳鼻喉科杂志，2006，6(1):43.

［10］Gruber G，Laedrach K，Baumert B，et al.Esthesioneuroblastoma:irradiation alone and surgery alone are not enough［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(2):486-491.

［11］Hwang SK，Paek SH，Kim DG，et al.Olfactory neuroblastomas:survival rate and prognostic factor［J］.J Neurooncol，2002，59(3):217-226.