结直肠癌肝转移的转化治疗策略

黄忠诚 苏冀

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结直肠癌肝转移的转化治疗策略

黄忠诚 苏冀

黄忠诚教授、主任医师、硕士生导师。现任湖南省人民医院结直肠肛门外科主任、湖南师范大学第一附属医院普外科教研组组长、湖南省肛肠疾病诊疗中心主任。主要从事胃、结直肠肛门疾病的诊治、腹腔镜下胃肠道手术及超低位直肠癌根治保肛手术。在胃肠道肿瘤综合治疗、习惯性便秘、成人巨结肠、炎性肠病、各种复杂性痔、肛瘘、直肠脱垂和腹壁疝等疾病诊治方面有深入的研究。主要学术兼职：中国医师协会中西医结合分会肛肠病学专业委员会副主任委员、中华医学会结直肠外科学组委员、中国医师学会结直肠肛门专业委员会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、中华中医药学会肛肠病分会常务理事兼副秘书长、中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业技术全国考评委员会成员、中国医师协会内镜医师分会委员、世界内镜医师协会中国分会普外科内镜与微创专业委员会常务理事。并兼任：《中华胃肠外科杂志》、《中华结直肠疾病电子杂志》、《中国普通外科杂志》、《结直肠肛门外科杂志》、《医学临床研究》等期刊编委。曾获国家教育部科研成果三等奖1项、省市科技成果进步奖7项。承担省级科研项目4项。参编学术专著7部，发表各种医学论文40余篇。

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，约25%的患者在初诊时即发现结直肠癌肝转移，其余25%～50%的患者在后续治疗过程中最终发展为肝转移。肝转移是结直肠癌患者的首要死亡原因。近年来，CRLM的多学科综合治疗理念已经成为国内外共识，但手术切除转移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段。目前，仅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝转移灶为初始不可切除。因此，如何将初始不可切除CRLM转化为可切除CRLM，是当前的研究热点。本文概述了结直肠癌肝转移的治疗原则以及转化治疗策略。

结直肠肿瘤； 肿瘤转移； 转化治疗

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率居全球第3位[1]。随着人口的老龄化和生活方式的演变，世界结直肠癌的发病率以每年2%的速度递增，我国的增速则为3.9%，明显高于世界平均水平。肝脏是连接门静脉系统和腔静脉系统的桥梁，因其血窦的血液滤过作用，肝脏成为结直肠癌最先和最易侵及的器官。约25%的患者在初诊时即发现结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)，其余25%～50%的患者在后续治疗过程中最终发展为肝转移[2]。肝转移是结直肠癌患者的首要死亡原因。近年来，CRLM的多学科综合治疗(multidiciplinary treatment,MDT)理念已经成为国内外共识，但手术切除转移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段[3]。遗憾的是，在目前的外科技术和可切除标准下，仅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝转移灶为初始不可切除[4]。因此，如何将初始不可切除CRLM转化为可切除CRLM，是当前的研究热点。

结直肠癌肝转移治疗原则：(1)对于结直肠癌确诊时合并的可切除的肝转移，予以原发灶切除，术后同步或分阶段切除肝转移灶；新辅助治疗(全身化疗±靶向药物)序贯同步，分阶段切除原发灶和转移灶；切除原发灶，序贯化疗(加减靶向药物)和分阶段切除转移灶。(2)对于结直肠癌确诊时合并的不可切除的肝转移，切除原发灶后，予以全身治疗(化疗±靶向药物)将肝转移转化为可切除，再进行同步或分阶段肝转移灶切除。若经转化治疗后转移灶仍为不可切除，则进行全身化疗[5]。

一、结肠癌肝转移灶转化治疗概述

Bismuth等[6]于1996年首先提出了转化化疗这一概念。转化治疗是转化化疗概念的延伸。指对潜在可切除的CRLM实施的，促使这些病例转化为可切除的一系列治疗措施，通常包括化疗、联合靶向治疗、肝动脉灌注、门静脉栓塞结扎、分期肝叶切除以及射频消融等[7]。转化治疗与新辅助治疗之间存在交集，虽不能彻底区分但侧重点不同。新辅助治疗主要针对的是能够进行手术的病例，目的是为了获得更好的局部控制和远期生存率。转化治疗只针对初始不可切除但具有潜在可切除性的病例，目的是为了扭转疾病状态获得可切除性。而随着人们对结直肠癌肝转移认识的不断深入以及新药物的研发、技术的革新、新理念的拓展，结直肠癌肝转移的疗效不断提高。不同分期的肝转移患者最佳治疗方法不同，而且由于这些手段应用的时机不同，患者的治疗效果也会出现显著的差异。规范合理的治疗方案可以使患者得到最大的生存获益。

大部分医师认为肿瘤出现肝转移是肿瘤的晚期表现，但是，国外经过20余年的研究发现：结直肠癌肝转移明显有别于其他实体肿瘤的肝转移，其生物学行为比较好，通常肝转移不是全身广泛转移的表现，而仅仅就是肝脏的转移。大约20%切除肝转移灶的患者可以获得治愈。

二、结直肠癌肝转移的转化治疗策略

(一)转化治疗的常用方法

1.结直肠癌肝转移的转化化疗：奥沙利铂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙(FOLFOX)和伊立替康联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙(FOLFIRI)逐渐成为结直肠癌的标准化疗方案。近年来奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)和伊立替康联合卡培他滨(XELIRI)方案对初始不可切除CRLM病例也显示出较高的转化率。随着分子靶向药物联合化疗药物的应用，初始不可切除CRLM的转化率得到了大幅度提高。研究显示西妥昔单抗联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案相比可提高肝转移灶R0切除率(肿瘤切缘显微镜下阴性达1倍以上)，并显著延长患者的无进展生存期[8]。既往的研究结果证实：直肠癌肝转移行术前新辅助化疗可提高手术切除率，降低复发率[9]。多项研究结果显示：西妥昔单抗或贝伐单抗联合化疗可以明显提高转化治疗的有效率，靶向药物联合化疗可以使转化治疗的有效率达70%～80%。所以，应用靶向药物联合化疗的方案进行术前的转化性治疗可以使更多的患者获得肝转移灶切除的机会。

2.肝动脉灌注(Hepatic Artery Infusion,HAI)：正常肝实质75%的血供来源于门静脉，而肝脏转移性肿瘤90%～100%的血供来源于肝动脉，这是HAI的理论基础。因此HAI在大幅度提高病灶局部药物浓度的同时减少了肝外器官对药物的吸收，降低了化疗不良反应[10]。有报道称HAI联合系统化疗使初始不可切除CRLM的病例或经系统化疗失败的病例转化率达到了16%～18%。国内学者多在灌注的基础上加上肝动脉栓塞，称之为经导管动脉化疗栓塞(trans-catheter arterial chemoembolization,TACE)，亦能取得较好的转化效果[2]。

3.门静脉栓塞(Portal Vein Embolization,PVE)和门静脉结扎(Portal Vein Ligation,PVL)：肝叶切除后残肝体积不足是影响CRLM切除率的重要因素，常见于需行右半肝切除或右三肝切除术的病例。为了避免肝叶切除后肝衰竭，需术前增加残肝体积，常见的方法是病侧PVE或PVL，这也是转化治疗的一个重要组成部分。此方法源于临床上观察到的一种现象：当门静脉的某一支被肿瘤侵犯形成癌栓后，对侧肝脏即出现代偿性肥大[11]。经PVE或PVL后，通过3～9周的肝脏增生，对侧肝脏增加的体积可以达到肝脏总体积的15%。

PVE和PVL孰优孰劣曾经存在争议，最近一项关于35例患者的回顾性分析认为，这两种方法促进对侧肝脏再生的能力及转化率相似。左右肝门静脉交通支的形成是影响对侧肝脏再生体积和速度的重要因素，最近有文献报道采取PVE或PVL与肝脏原位劈离相结合的方式，阻止交通支的形成，增加肝脏再生的体积和速度，达到提高转化率和缩短手术间期的目的，值得临床借鉴。对侧门静脉血栓形成、门静脉高压、胆道出血、胆管炎、腹腔积血以及一过性的肝功能损害是PVE或PVL的主要并发症，发生率约为10%

4.分期肝叶切除：肝叶切除后残肝存在转移病灶，仅仅行PVE或PVL是不够的，并且有加速残肝内肿瘤生长的风险，失去根治性手术的机会。针对这种情况，近年来有学者提出了更为激进的治疗方式，即分期肝叶切除方案。Adam等[12]于2000年首先报道了使用该方案治疗初始不可切除原发性肝脏肿瘤，之后这一措施得到逐步应用。该方案最常见于CRLM需行右半肝或右三肝切除，同时左半肝或左外叶有转移灶的病例。通常包括两个步骤：第1步，先行原发肿瘤的根治性切除和残肝转移灶的局部切除，并可同时行病侧PVE或PVL；第2步，行残留转移灶所在肝叶的切除术。第1次手术为2期彻底性手术创造了可能性，即通过分期手术这种迂回的推进方式，把初始不可切除CRLM病例转化为可切除。两次手术的间隔时间为2～14个月不等，平均为4个月，主要取决于残肝的再生速度、新辅助治疗手段及患者的身体状况。系统化疗并不影响残肝的再生，宜在第1次手术3周后进行，以防残留病灶的快速生长导致转化治疗失败。通过分期肝叶切除，初始不可切除CRLM病例的切除率和3年生存率得到很大的提高[2]。

5.射频消融(Radiofrequency Ablation,RFA)：如肝叶切除时残肝内有多发转移灶，或者残肝内转移灶靠近下腔静脉左右门静脉分叉或三支肝静脉汇合处，手术操作困难，此种情况可采用射频消融的方法处理局部的转移灶。RFA的目的是通过非手术方式为更为复杂的CRLM创造残肝内的无瘤环境，为2期手术打下基础。对于转移瘤较小或肿瘤再次复发后拒绝行手术治疗的患者，以完全毁损肿瘤为目的的局部消融治疗也是一个理想的选择，应该得到更广泛的关注和研究[13]。

(二)结直肠癌肝转移转化治疗的疗效评估

结直肠癌肝转移患者一般在化疗2个月后做疗效的评估，评估后转移灶可切除的患者应该及早手术。没有切除机会的患者若继续化疗，应该间隔2个月后再进行评价。若术前化疗大于3个月，吲哚菁绿测定的肝脏储备功能会产生明显的下降，且术后的并发症发生率较化疗时间小于3个月的患者明显升高。

(三)结直肠癌肝转移转化治疗的手术时机

经过几个周期的化疗，转移病灶一旦转化为可切除，需及时施行切除术。如果继续化疗，转移灶可能继续生长，再次成为不可切除病灶，错过根治性手术的窗口期。目前国内外文献均主张避免过度转化，在转移灶消失前及时手术[2]。如果出现转移灶消失的情况，仍需行原病灶所在的肝段或肝叶切除。但术者常常难以确定是否已经完全切除，针对这种情况术中行肝动脉置管，术后经导管化疗可以避免62%的病灶复发。手术一般选择在化疗结束后4周进行。对于应用贝伐单抗的患者，末次贝伐单抗应用后，需要间隔6周才适合行肝切除术，以避免术后严重并发症的发生。

(四)结直肠癌肝转移转化治疗的注意事项

转化治疗中应注意：(1)初始不可切除的肝转移灶转化为可切除，结直肠癌原发癌可切除者，应及时手术。(2)肝转移灶和结直肠原发癌灶经转化治疗后均缩小，但无法行根治手术者，应继续进行转化治疗。(3)经转化治疗肝转移灶缩小但仍无法手术切除，结直肠癌合并出血、穿孔或梗阻等急症的患者应行原发灶急诊手术，术后则应根据情况行辅助化疗。(4)如转化治疗无效，此时如结直肠癌无出血、穿孔或梗阻等急症情况，继续进行综合治疗。

三、展望

CRLM相对良好的生物学行为和治疗敏感性，以及肝脏特殊的再生能力和可塑性，给转化治疗留下了较大的空间。近年来，CRLM的治疗理念从切除多少转变到保留多少，转移灶的大小、数目，甚至出现肝外转移灶等指标不再成为手术的禁忌证，而仅仅是CRLM的预后因素。美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)倡导的MDT治疗模式目前已经得到业界广泛认可[14]。实际临床工作中，需根据肿瘤患者的具体情况和各治疗中心的软硬件条件，在MDT团队的指导下选择合适的个体化转化治疗手段，让更多初始不可切除的CRLM患者获益。当然新化疗药物和新靶向治疗药物的研发、多种治疗手段的优化组合及手术技术的进步，是未来努力的方向。

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黄忠诚，苏冀.结直肠癌肝转移的转化治疗策略[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2013,2(5)：217-220.

Therapeuticoptionsforcolorectalcancerlivermetastasis

HUANGZhong-cheng，SUYi

DepartmentofAnointestinalSurgery,thePeople`sHospitalofHunanProvince,Changsha410005,China

Correspondingauthor：HUANGZhong-cheng，Email：huangzc369@163.com

Colorectal cancer is one of the most frequent malignant neoplasms.Up to 25% of patients with primary colorectal cancer have already liver metastatic disease at the time of diagnosis.Untreated patients with liver metastases share a poor prognosis with an average survival of 12 months.In contrast, patients whose metastatic lesions are surgically treated have an average 5-year survival rate of 40%.Only 10-15% of initial colorectal liver metastases are considered as being resectable.In the remaining patients, the current trend is to downstage initially unresectable metastases by neoadjuvant therapy (systemic or regional chemotherapy, portal vein embolization-PVE-or hepatic artery chemoembolization),tumor ablation and two-stage hepatectomy, alone or in combinations.This study reviews the current therapeutic options for colorectal liver metastases and their contribution to improve survival rates.

Colorectal neoplasms； Neoplasm metastasis； Conversion therapy

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.05.02.

410005长沙，湖南省人民医院肛肠外科 湖南省肛肠疾病诊疗中心

黄忠诚，Email：huangzc369@163.com

2013-09-15)

(本文编辑：马天翼)