(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备及拆分

李 波， 可成友

(沈阳化工大学制药与生物工程学院，辽宁沈阳 100142)

(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐化学名为(S)-1-氮杂环［2.2.2］辛-3-胺二盐酸盐，是合成帕诺洛司琼、阿扎司琼等消化系统药的重要中间体.目前国内该化合物的制备需要用到手性胺，而且生成亚胺后，用催化氢化还原，需要用到铂等贵重金属催化，成本较高.本文所用反应试剂便宜易得，操作简便，产率高，品质好.其合成方法是:以3-奎宁酮盐酸盐为原料，由3-奎宁酮与盐酸羟胺作用，生成3-奎宁酮肟后，在醇溶液中用金属钠还原，从而得到外消旋的3-奎宁胺，再用L-酒石酸在甲醇和乙醇的混合溶剂中拆分，并对L-酒石酸进行了回收.

具体合成路线［1-2］如下:

其中，3-奎宁酮盐酸盐可根据相关文献［3-4］自行合成.

1 实验部分

1.1 仪器与药品

3-奎宁酮盐酸盐，ABCR Gmbh＆ Co.kgin Schlehert;盐酸羟胺，国药集团化学试剂厂;金属钠，上海振兴化工厂;熔点仪，RY-1型，天津市分析仪器厂;数字式自动旋光仪，上海精密科学仪器有限公司.其它试剂均为化学纯或分析纯.

1.2 样品制备

1.2.1 3-奎宁酮的制备

将适量的8 mol/L的碳酸钠溶液加入到3-奎宁酮盐酸盐(15.5 g，96 mmol)中，至pH值到10左右.用乙酸乙酯(80 mL)提取5次，合并的有机相转入加有MgSO4的锥形瓶中，干燥过夜.然后过滤，将滤液减压浓缩，干燥，得到白色粉末固体3-奎宁酮8.6 g，收率:71.2%，mp:138～139℃(文献值:140℃).

1.2.2 3-奎宁酮肟的制备

向250 mL的单口瓶中加入16.2 g(0.1 mol)化合物1(3-奎宁酮盐酸盐)，再依次加入无水乙醇、无水乙酸钠、蒸馏水2～3 mL、盐酸羟胺，玻璃棒搅拌，之后将溶液倒入25 mL恒压滴液漏斗中，自然降温到25℃，用玻璃棒研磨三口瓶底，可见溶液中随即有白色固体析出.静置30 min，抽滤，滤饼用5 mL水洗3次，滤饼干燥后得到13.5 g白色固体，产率为80%.

1.2.3 3-氨基奎宁消旋体的制备

向250 mL的三口烧瓶中加入2.2 g(13.6 mmol)3-奎宁酮肟、正丙醇，磁力搅拌10 min，配上冷凝管且上接油鼓泡器，隔绝空气回流.取金属钠分次加入，反应剧烈，回流明显，投料后继续回流，TLC跟踪反应.待反应液冷却后加入乙醇，继续反应1 h，淬灭反应，加入100 mL正丙醇稀释.将反应液缓慢倒入烧杯中或降温至室温，缓慢加入醋酸中和至中性，过滤得醋酸钠.之后将母液浓缩至干，加入10 mL丙酮溶解，过滤除去残留的醋酸钠，母液中通入氯化氢气体，有白色固体析出，过滤，固体用丙酮洗涤，将白色固体真空干燥得产品1.9 g，产率为80%.

1.2.4 S-(3)-氨基奎宁二盐酸盐的制备

向单口瓶中加入用碳酸钾解析后的盐酸盐2.0 g，用移液管移取10 mL甲醇、10 mL乙醇，混合后加入到单口瓶中，磁力搅拌5 min后，加入L-酒石酸，油浴加热使之回流，完全溶解后，继续回流30 min，自然冷却至室温，有大量黄白色固体析出，静置约12 h，抽滤，滤饼用2 mL的乙醇洗涤2次，干燥之后得到4 g黄白色固体，在甲醇溶液中重结晶之后用碳酸钾解析，过滤，母液减压浓缩至干后再用甲醇溶解，再过滤，向滤液中通入氯化氢气体，重结晶后得产品0.8 g(=24.1°(C=1，H2O)，文献值=24.2(C=1，H2O)).mp:313～315℃.

2 结果与讨论

2.1 不同碱解析对肟产率的影响

原料1(3-奎宁酮盐酸盐)的投料量为10 mmol，盐酸羟胺的投料量为12 mmol，碱的投料量为12 mmol，其中碳酸钾以6 mmol计.溶剂为乙醇和水，反应温度为90～100℃.TLC跟踪至原料1点消失为止.反应中用不同的碱解析对产率有一定的影响(见表1)，其中以弱碱醋酸钠的影响最大.醋酸钠的价格便宜，储存方便，因此，理想的解析碱为醋酸钠.

表1 不同碱解析对产率的影响Table 1 The influence of alkali types to the yield

2.2 不同碱用量对肟产率的影响

原料1(3-奎宁酮盐酸盐)的投料量为10 mmol，盐酸羟胺的投料量为12 mmol，溶剂为乙醇和水，反应温度为90～100℃，改变碱的用量，其对反应的影响如表2所示.TLC跟踪反应至原料1点消失为止.由表2可以看出:相对于酮的摩尔量为1.2倍量的碱，可以完全解析盐酸羟胺，而且反应产率较高，是理想的投料比.

表2 碱的用量对反应的影响Table 2 The influence of alkali dosage to the yield

2.3 盐酸羟胺用量对肟产率的影响

原料1(3-奎宁酮盐酸盐)的投料量为10 mmol，醋酸钠解析，用量与盐酸羟胺相同，溶剂为乙醇与水，反应温度为90～100℃.TLC跟踪反应至原料1点消失为止.由表3可以看出:1.2倍量的盐酸羟胺的用量可以使原料完全反应，并且反应产率较高，是理想的投料比.

表3 盐酸羟胺用量对反应的影响Table 3 The influence of hydroxylamine hydrochloride dosage to the yield

2.4 溶剂配比对肟产率的影响

原料1(3-氨基奎宁盐酸盐)的投料量为10 mmol，盐酸羟胺的投料量为12 mmol，醋酸钠解析，投料量为12 mmol，溶剂配比是原料1的5倍，如1 g原料1加入5 mL乙醇、2.5 mL水，为V(乙醇)∶V(水)=2∶1，依此类推，反应温度为90～100℃.TLC跟踪反应至原料1点消失为止.溶剂配比对反应的影响如表4所示.

表4 溶剂配比对反应的影响Table 4 The influence of solvent ratio to the yield

由表4可以看出:乙醇与水的配比为2∶1和4∶3时，反应产率较高.为了在反应中尽量减少溶剂，控制成本，选择乙醇与水的配比为2∶1作为理想的溶剂配比.

2.5 还原剂的选择

由于金属复氢化合物还原反应条件温和、副反应少及产率高的优点，其是广泛使用的还原剂.考察硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾等不同复氢化合物还原剂及金属钠、金属铁还原剂(由肟到胺常用)，结果见表5.由表5可以看出:四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾并非是此反应的良好还原剂，金属铁也不能还原，在上述还原反应中，TLC跟踪显示，并没有其它重排等主要的副产物生成，金属钠还原，产率较高，是理想的还原剂.

表5 还原剂的选择Table 5 The choice of reductant

2.6 消旋体的拆分

利用手性酸与3-氨基奎宁成盐，由于两种构型的盐在溶剂中的溶解度不同，分离得到了单构型的盐.用L-酒石酸拆分3-氨基奎宁，溶剂为5倍量，V(甲醇)∶V(乙醇)=1∶1，回流后，缓慢降温至5 ～8℃，得到S-3-氨基奎宁，产率40%.并对拆分剂L-酒石酸的回收也进行了研究:向水层中依次加入适量 HCl、BaCl2、H2SO4，硫酸钡白色沉淀析出，酒石酸溶于水，抽滤后冰冻，有大量酒石酸晶体析出，达到了回收的目的.气相分析每一个样品，需要时间为35 min左右，出峰时间在29.5 min，EE值99%，两种构型可以完全分开.消旋体、S-构型GC图谱如图1、图2所示.L-酒石酸拆分后，重结晶后解析，衍生进针.

图1 消旋体GC图谱Fig.1 The GC of racemate

图2 S-构型GC图谱Fig.2 The GC of S-configuration

3 结论

(1)优化了(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐的合成工艺，以3-奎宁酮盐酸盐为原料，与1.2倍量盐酸羟胺反应，乙酸钠解析盐酸羟胺，5倍量V(乙醇)∶V(水)=2∶1 为溶剂，生成中间体 3-奎宁酮肟，之后在正丙醇中用金属钠还原，得到3-氨基奎宁，与盐酸成盐后，提纯，总产率95%.

(2)肟易吸潮，浓缩至干后尽快使用;胺化反应，注意试剂的干燥，水分不利于反应的进行.

(3)采用可回收的拆分剂替代昂贵的金属催化［5］反应，节省资源的同时达到了较好的效果.

［1］ Kalpana Bhandan，Shipra Sivastava，Ginja Shankar.Synthesis of Tetrahydronapthyl Thioureas as Potent Appetite Suppressants［J］.Bio.Med.Chem，2004，12(15):4189-4196.

［2］ John T Colyer，Neil G Anderson，Jason S Tedrow.Reversal of Diastereofacial Selectivity in Hydride Reductions of N-tert-butanesulfinyl Imines［J］.J.Org.Chem，2006，71:6859-6862.

［3］ Christopher J Swain，Eileen M Sewad.Identification of a Series of 3-(Benzyloxy)-1-azabicyclo［2.2.2］octane Human NH1Antagonists［J］.J.Med.Chem，1995，38:4793-4805.

［4］ Antonio Morreale，Enrique Galvez-Ruano，Isabel Iriepa Canalda.Arylpiperazines with Serotonin-3-antagonist Activity［J］.J.Med.Chem，1998，41:2029-2039.

［5］ 刘玉海，王德才.S-3-氨基奎宁二盐酸盐的合成［J］.化工时刊，2005，19(2):12-13.