赵梅 (农垦三亚医院药剂科,海南 三亚572000)
急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)是一组广泛累及脑和脊髓的脱髓鞘性疾病,多数与感染和预防接种有关。本文通过报道成人接种狂犬病疫苗(vero细胞)后疑致急性播散性脑脊髓炎1例,来探讨人用狂犬病疫苗引起ADEM发生特点、发生机制、影响因素及可能的预防或治疗的措施等。
患者,男,44岁,体质量60 kg,因“发热、头痛伴右上肢麻木乏力4天”,于2012年11月6日入院。患者于4 d前无明显诱因出现发热,体温38.2℃,伴头痛呈全头部胀痛,严重时有恶心,呕吐,伴右上肢麻木乏力,可行走,伴进行性排尿困难,偶有咳嗽、咳痰,痰呈白色黏液样,量少,有腹痛不适,呈阵发性闷痛,无意识障碍、大小便失禁等,曾被怀疑为上呼吸道感染在当地医院给予利巴韦林、头孢菌素类药物等治疗3 d,症状无明显改善。为进一步诊治来我院就诊,以“脑炎”收入神经内科。患者患病以来,精神差,睡眠和胃纳欠佳,体质量无变化。既往病史:入院约20 d前有被犬咬伤史,2012年10月18日-11月1日在某县人民医院注射冻干人用狂犬病疫苗(vero细胞)(吉林迈丰生物药业有限公司,批号201203024)共注射4针,第5针尚未注射。无乙肝、疟疾、结核等传染病史。否认有家族史及特殊遗传病史。
入院时查体:体温38.5℃,血压160/90 mmHg(1 mm-Hg=0.133 kPa),神清,心肺腹部未见异常,生理反射存在,右上肢肌力Ⅳ级,余四肢肌力正常,膝反射(-),病理反射未引出,脑膜刺激征(-)。血常规提示:NEUT84.9%,肝肾功能、凝血四项正常,抗ENA抗体谱:抗SS-A抗体(+),血清单纯疱疹病毒抗体Ⅰ型IgG(+),呼吸道病毒九项(-),外斐+肥达试验(-),心电图及头颅MRI和胸部CT未见异常,脑脊液常规(CSF):脑脊液清亮,无色透明,白细胞计数18×106个/L、淋巴细胞百分率30%、中性粒细胞百分率70%,脑脊液生化:氯化物115.5 mmol·L-1、蛋白定量0.88 g·L-1,脑脊液抗酸染色及细菌培养(-),血培养(-)。入院诊断:急性播散性脑脊髓炎?上呼吸道感染。给予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg·d-1冲击、哌拉西林他唑巴坦联合阿昔洛韦抗感染、维生素B1营养神经、甘露醇脱水降压、奥美拉唑、硫糖铝护胃等治疗。治疗4 d后,患者病情加重,出现四肢无力加重不能行走、舌根后缀、吞咽困难、呼吸困难,转入我院ICU科。入ICU呼吸困难加重,昏迷。查体:体温37.9℃,血压140/90 mmHg,深昏迷、双侧瞳孔不等大、对光反射、角膜反射消失,双肺呼吸音粗,可闻及湿啰音,四肢肌力0级,膝反射消失,病理反射未引出,脑膜刺激征(-)。血常规:WBC19.5×109个/L,NEUT91.4%,肝肾功能轻度异常,出现低钠、低钙血症,脑脊液生化:氯化物111.6 mmol·L-1、蛋白定量1.01 g·L-1。脑脊液单纯疱疹病毒抗体测定(-),脑脊液涂片细菌、真菌、结核菌、新型隐球菌均为阴性,脑脊液蛛网膜试验、墨汁染色(-),潘氏试验(+),痰培养+药敏:培养3 d无致病菌生长,D-二聚体682.015,3P(-),血气分析:pH7.37,PCO246.3 mmHg,PO267 mmHg。诊断为:(1)急性播散性脑脊髓炎并格林-巴利综合征(Guillain-Barre snydrome,GBS);(2)呼吸衰竭;(3)肺部感染。治疗方案:(1)新鲜血浆进行血浆置换治疗;(2)免疫球蛋白0.4 g(kg·d)-1连用5 d;(3)甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg·d-1连用7 d;(4)甘油果糖脱水、单唾液酸四己糖神经节营养神经、呼吸机辅助呼吸、哌拉西林他唑巴坦抗感染、纠正电解质紊乱、加强营养等治疗。经过7 d的治疗,患者仍无明显好转,应家属要求转省级医院治疗。
2.1 该患者诊断依据及人用狂犬病疫苗与疫苗接种关联性判定 急性播散性脑脊髓炎是以脑和脊髓散在、多发的脱髓鞘病灶为病理特征的急性炎症性脱髓鞘疾病。根据病因不同分为:(1)感染后脑脊髓炎(postinfectious encephalomyelitis,PIE):文献报道约70%以上有前驱感染史,病原体以麻疹、水痘、风疹、流行性腮腺炎、流感等病毒多见,亦有报道链球菌、军团杆菌、肺炎支原体、衣原体、立克次体、疟原虫等病原体感染也可引起[1]。(2)疫苗接种后脑脊髓炎(postvaccin-al encephalomyelitis,PVE):常见于狂犬病、牛痘、百白破、流感疫苗、乙肝、乙脑、卡介苗、伤寒等疫苗接种后[2],且以狂犬病疫苗最为多见[3]。(3)特发性急性播散性脑脊髓炎:无明显诱因的。ADEM典型临床特点为多数病例在感染或疫苗接种后1~2周急性发病,其临床表现根据受累部位可分为脑炎型、脊髓型、脑脊髓炎型、脑脊髓炎神经根神经炎、脊髓神经根神经炎型[4]。MRI表现为病变部位T1WI呈低信号、T2WI呈高信号,是ADEM的诊断依据之一。该患者发病期间有上呼吸道感染,血清单纯疱疹病毒抗体Ⅰ型IgG(+);脑脊液常规和生化提示:蛋白和细胞分离现象;影像学检查:入院时头颅MRI未见异常,由于该患者较早出现呼吸衰竭转入ICU,治疗期间未能再行CT或MRI检查;临床表现:发热、恶心、呕吐、头痛、神经系统症状与体征、四肢瘫、感觉异常、膀胱功能障碍、意识障碍等;排除病毒性、细菌性、结核性、隐球菌性脑炎及多发性硬化、不典型狂犬病等诊断;发病前2周内有狂犬疫苗接种史等综合考虑诊断为急性播散性脑脊髓炎(脑脊髓炎神经根神经炎型)并格林-巴利综合征,且急性播散性脑脊髓炎考虑为狂犬病疫苗接种后疫苗异常反应可能性较大。除疫苗接种外,感染也是急性播散性脑脊髓炎的主要诱因,该患者有上呼吸道感染,笔者认为是格林巴利综合症的致病原因之一,但也不能完全排除感染性脑脊髓炎的可能。该患者入院时肺部CT未见异常,但初期行抗感染治疗,其目的积极控制上呼吸道感染的同时,避免大剂量使用激素导致严重感染并发症,但由于患者呼吸衰竭、瘫痪卧床、大剂量使用激素、长时间气管插管呼吸机辅助呼吸导致出现肺部感染并加重。MRI是诊断急性播散性脊髓炎的重要依据且多于发病早期即可发现异常,但亦有少数ADEM患者头MRI影像学改变较临床病程变化具有一定的“滞后性”。目前国内尚未见相关报道,但国外Honkaniemi等[5]曾报道出现临床症状最长6周后头 MRI才显示出病征,Divya等[6]亦有相关报道。该患者可能为我国首例发病早期影像学改变阴性的GBS合并ADEM病例。
2.2 人用狂犬病疫苗致 ADEM 梁建华等[3]报道,1995-2011国内文献报道的PVE为266例,狂犬病疫苗(占22.96%)位居第一。狂犬病疫苗接种后ADEM的发生特点潜伏期为4~30 d,过长或过短均无参考价值[9]。ADEM发病风险与接种狂犬病疫苗剂次存在一定关系,随着针次递增ADEM人年发病率也上升,存在明显剂量反应关系,且第4针次以后更容易发生,成人接种狂犬病疫苗与儿童相比更容易诱发ADEM[3]。本病例患者发病在接种狂犬病疫苗后约2周,且在注射狂犬病疫苗第4针后。
Comert等[7]认为预防接种后脑脊髓炎是由减毒活疫苗直接侵犯中枢神经系统或疫苗中含有异种蛋白成分致变态反应,造成中枢神经脱髓鞘改变。可能与疫苗接种后免疫功能紊乱造成自身脑和脊髓免疫损伤有关。2010年余细仙[8]报告了2例接种狂犬病疫苗后的ADEM,考虑为狂犬病疫苗中异性蛋白所致变态反应,亦可能与狂犬病疫苗制剂纯度不高有关。人用狂犬病疫苗(vero细胞)主要成分为灭活的狂犬病病毒固定毒,辅料有人血白蛋白、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、硫柳汞等。本病例患者致病原因可能与患者同时存在感染以及自身对疫苗主要成分的高度敏感性有关,亦可能疫苗的辅料中的异体人血白蛋白作为抗原致免疫功能紊乱造成自身脑和脊髓免疫损伤。通过本病例笔者认为接种疫苗后是否并发感染性疾病、神经系统性疾病可能是ADEM病情严重程度的影响因素之一。
ADEM目前临床上主要的治疗措施为大剂量糖皮质激素冲击治疗。对于激素抵抗者,可采用更大剂量激素(6~10 g)冲击疗法,静脉注射人血丙种球蛋白亦具有较好的疗效[9]。血浆置换可去除体内可激发脱髓鞘的自身抗体,破坏免疫系统中B细胞和T细胞的相互作用,尤其在疾病早期应用可取得出其不意的效果[10-11]。本病例患者治疗效果不佳的原因可能与存在激素抵抗有关,且合并格林巴利综合征、严重的肺部感染和并发症,个体化加大激素给药剂量和选用合理抗生素控制感染可能是本病治疗的关键。
为预防疫苗接种后ADEM或其他疫苗异常反应的发生,笔者总结以下几点预防措施:(1)使用前应注意疫苗中有无异物、疫苗瓶有无裂纹或标签不清,如有不得使用。(2)注射前进行皮试,一般注射部位为腹部、两肩胛下缘皮下,严禁注射到肌肉、臀部或血管内。(3)接种时遇发热、急性疾病、严重慢性疾病、神经系统疾病、过敏性疾病或对庆大霉素、生物制品有过敏史者禁用,并嘱患者不得饮酒、饮茶及进刺激性食物,不能过度疲劳。(4)ADEM主要发生在接种狂犬病疫苗第4针次以后,推广WHO推荐的Zagreb免疫方案2-1-1三针次免疫程序[12],可降低狂犬病疫苗所致ADEM发生率。(5)狂犬病暴露者存在有感染性疾病或神经系统疾病时,考虑在被犬咬伤7 d内给予抗狂犬病血清(免疫球蛋白)。但存在弊端,由于狂犬病的潜伏期可以很长,抗狂犬病免疫球蛋白的半衰期为21 d,如潜伏期>14 d,由于被动免疫失去功效后,无疫苗免疫的主动免疫作用,可能仍可致狂犬病发病[13]。
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