直肠给药制剂的应用进展

程运扬 （桂平市中医医院，广西 桂平537200）

直肠给药制剂是一类专门纳入肛门在直肠释药的制剂。随着药剂学的发展及制剂研发者的重视，直肠给药制剂的剂型、品种和数量正日益增多，直肠给药制剂的应用得到了快速的发展。直肠给药有悠久的历史，我国的最早记载可见于《史记·仓公列传》，东汉张仲景的《金匮要略》、《伤寒论》、唐代孙思邈的《千金方》以及《肘后备急方》等书中均有记载，并以灌肠药汤为主。20世纪50年代在欧洲，80年代在日本和美国，都开展了大量对栓剂的研究，出现了更多的直肠给药剂型和品种。我国的应用品种更是从少量的几个品种（开塞露、消痔栓、痔疮膏等）发展增多，出现了许多新剂型的直肠给药新制剂。直肠给药制剂不仅有局部作用制剂还能有全身作用制剂。局部作用制剂有消痔、肛裂愈合、导泻、润滑、杀虫、局麻、抗炎、消肿以及抗肿瘤等作用，全身作用制剂有退热、镇痛及抗炎等作用。直肠给药制剂目前主要有栓剂（普通栓剂、双层栓剂、中空栓剂、微囊栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂、骨架控释栓剂）、灌肠剂（传统灌肠剂、微型灌肠剂）、凝胶剂及泡沫灌肠剂等。以下对近几年来直肠给药制剂在临床的应用进展作综述探讨。

1 栓剂

直肠栓剂是药物与赋形剂混合后制成的专供纳入肛门的一种固体制剂。近几年来，栓剂的品种和数量不断增多，中药栓剂不断涌现。国内外药学人员已经发展了控制药物释放的控释栓剂。新型的栓剂主要有双层栓、中空栓剂、微囊栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂、骨架控释栓剂等。

1．1 双层栓 此类栓剂由两层组成，较普通的栓剂能更好地适应临床治疗疾病的需要或不同性质药物的需要。目前主要有上下双层栓剂和内外双层栓剂。特点有：（1）将两种或两种以上理化性质不同的药物分别分散于脂溶性基质或者水溶性基质中，制成含有上下两层的栓剂，以便于药物的吸收或避免药物发生可能的配伍禁忌；（2）用空白基质和含药基质制成上下两层，利用上层空白基质阻止药物的向上扩散，以减少药物自直肠上静脉吸收，此法可以提高药物的生物利用度，还可以减少药物的不良反应；（3）将一种药物分别分散于脂溶性基质和水溶性基质中，制备成上下两层，使栓剂在使用时同时具有速释和缓释的作用；（4）内外双层的栓剂，由于外层先溶融，然后到内层溶融，可以发挥两种药物的作用。双层栓的药物制剂主要有双氯芬酸双层栓［1］及雷公藤双层栓［2］等。例如雷公藤双层栓：雷公藤对类风湿关节炎有较好疗效，但口服后可造成较强的毒副作用，雷公藤双层栓前端为空白层，当空白层基质融化后，形成的液态基质屏障层可有效地阻止后端所释药物向前扩散，避免了相当一部分药物由上静脉经门肝系统吸收，而直接从直肠中静脉及下静脉和肛管静脉绕过肝脏，进入体循环，可提高生物利用度，减少毒副作用。

1．2 中空栓剂 中空栓剂的外壳空白或者含药基质，中空部分填充液体或者固体药物。中空栓剂比较普通栓剂有以下优点：中心是液体的中空栓剂放入人体后外壳基质迅速熔融破裂，药物已液体形式一次性释放，达峰时间短，起效快，生物利用度高；中心的药物添加适当的赋形剂，如PVP、环糊精或制成固体分散体可控制药物的释放；药物在基质内可免受空气的潮解和氧化作用，制剂稳定性好；适用范围广泛，水溶性和脂溶性药物均可应用；便于个体化给药，便于调节用药剂量。此类药物有复方磺胺甲唑中空栓［3］、水合氯醛β－环糊精包裹物中空栓［4］、、环丙沙星中空栓［5］、柴葛解肌中空液体栓剂［6］等。柴葛解肌中空液体栓由柴胡、葛根、甘草等提取物制备，具清热解肌作用，用于感冒风寒，郁而化热证。所制备中空栓起效速度快且血药浓度高，它优于普通栓，并优于临床常用的口服给药和肌肉注射给药方式。

1．3 微囊栓剂 微囊栓剂是将药物先制成微囊，然后再与基质混合成栓剂。微囊栓剂的优点来自微囊和栓剂两个方面：可以延缓药物吸收，延长药物作用时间，减少用药次数；提高药物稳定性；减少药物胃肠道破坏；避免首过效应；利于小儿、老年人以及口服有困难患者的应用；还可以通过调整栓内药粉和微囊的比例而控制血药浓度范围适宜平稳，减少因血药浓度过高引起的毒副作用。此类制剂有用于镇痛的吲哚美辛微囊中空栓［7］：按一定比例将吲哚美辛加入乙基纤维素丙酮溶液中，搅拌30 min，喷雾干燥得吲哚美辛微囊。称取半合成脂肪酯加适量聚山梨醇－80，水浴上加热熔融，用自制栓子插入栓模中，注入熔融基质，待外层凝固后取出栓子，注入液体石蜡为主要分散剂的吲哚美辛微囊和粉末混合液，熔封尾部，启模即得。吲哚美辛经制成控释微囊中空栓可控制体内释药速率，其生物利用度较普通的中空栓为优，临床应用的不良反应明显减少。刘东等［8］报道，将环孢素A制作为微囊栓剂，通过将微囊释药体系引入环孢素A（CsA）栓剂，可以较大延长环孢素A栓剂的生物半衰期，延长药物的作用时间，同时CsA的吸收时相也相对延长，减少了不良反应的发生。

1．4 渗透泵栓剂 渗透泵栓剂是利用渗透压原理制成，由可透过水分也可以透过药物的微孔膜、渗透压产生剂、可透过水分不能透过药物的半透膜及药物组成。进入体内后，水分进入栓剂产生渗透压，压迫药贮库使药物透过半透膜上的小孔释放出来。渗透泵栓剂的优点是能在一定时间内保持血药浓度稳定。此类产品有用于平喘的美国Alga公司开发的茶碱OSMET释药系统［9］，其外层为一层不溶性微孔膜，药物从微孔中缓慢渗出，可以长时间维持疗效，达到控释目的。OSMET直肠药物释放系统：该渗透泵大小与一枚普通栓剂相等，其中部为一可压缩的药物贮库，含有药物溶液。周围为渗透压产生剂，外部为半透膜，其上部有一药物传递孔道。把栓剂引入体内后，水分通过半透膜进入，溶解渗透压产生剂产生渗透压，压迫药物贮库，使药液通过孔道释放出来。

1．5 不溶性栓剂 不溶性栓剂在直肠内既不溶解，也不崩解，通过吸收水分逐渐膨胀，缓慢释药而发挥疗效。英国Inveresk研究所研制的长效利多卡因栓，采用相对分子质量20万的羟丙基甲基纤维素为基质，1 h释药25%，4 h释药65%，可维持有效血药浓度达24 h［9］。

1．6 凝胶栓剂 亲水凝胶栓剂是利用具有亲水性、生物黏附性和生物学惰性乙烯氧化物为药物载体制成的栓剂。遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富弹性，避免了异物感，凝胶对生物黏膜具有特殊黏合力，能延长药物的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。常用的亲水凝胶基质有Polozamer188（P188）、Polozamer407（P407）。张洪等［10］报道，当 P407／P188为15／15～15／20时，其凝胶温度在37℃以内，直肠给药后在体内很快发生胶凝，不会从肛门遗漏出来，优点是基质具有生物可降解性、无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性及不溶血性。

1．7 骨架控释栓剂 将药物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓剂，骨架材料在体内不溶解，对药物的溶出和释放起了物理屏障作用。骨架表面的药物在介质中迅速溶出、扩散，起到速释作用，骨架内部的药物是通过外部介质渗入骨架的过程而缓慢溶解、扩散而释放，起到缓释作用。选用的骨架材料具有亲水性、相对分子质量大、化学惰性等特性，在体内不熔化，不崩解，以原型排出体外。此类药物有用于镇痛的长效利多卡因栓剂［11］，栓剂骨架基质采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）200000，以此基质制成的栓剂在直肠内不崩解，也不溶解，而是逐渐膨胀，缓缓释药而发挥疗效，最后以原型排出体外。丁劲松等［12］报道，以PEG600－PEG6000（1∶1）为基质，加入 HPMC制成达那唑缓释栓，当HPMC与PEG比例为1∶6．5时，药物在体外缓慢释药，符合一级释放规律。

2 膜控释药物释药系统

膜控释药物释药系统由3部分组成：（1）含药膜：由溶解或混悬有药物的高分子材料组成；（2）控释膜：覆盖于含药膜表面，由可塑性高分子材料组成。药物在控释膜中的扩散系数应小于在含药膜中的扩散系数；（3）骨架：采用无生理活性的、富有弹性的不溶性物质作骨架、药膜覆盖于骨架表面，外包控释膜。

3 微型灌肠剂

灌肠剂系指由肛门灌注入直肠用的液体药剂。大多数以水为溶剂。按其用途分为清除灌肠剂和保留灌肠剂。前者主要用于清除粪便，减低肠压，恢复肠功能等，例如开塞露。后者主要保留于肠中，缓缓发挥局部作用和吸收后产生全身作用。微型灌肠剂是近年发展的新剂型，是指每次用量小于5 mL，起全身或者局部治疗作用的小剂量液态制剂。微型灌肠剂的特点：用量少，药物吸收快，达峰时间短；生产工艺简单，是理想的中医急症速效制剂。例如：王立群等报道的吲哚美辛微型灌肠剂［13］。王彦田等报道小儿清热解毒微型灌肠剂在治疗小儿外感发热病症上发挥了较好的疗效［14］。

4 我国在直肠给药制剂方面的应用进展

《中国药典》2005年版收载直肠给药品种有［15］：润滑性泻药甘油栓；具有局部作用的前列腺素药卡前列甲脂栓；具有全身作用的抗炎镇痛药萘普生栓；应用于前列腺炎、盆腔炎的野菊花栓；局部作用于直肠部位的化痔栓、麝香痔疮栓；疏解风热、清肺泻火的银翘双解栓、双黄连栓等。《中国药典》2010年版收载直肠给药新品种有［16］：比沙可定栓、盐酸克伦特罗栓、双氯芬酸钠栓、重组人干扰素α2a栓等。从药典收载的品种可以看出，我国的直肠给药制剂剂型简单、品种不多（7个品种）、缺乏高技术含量的剂型，与国外的先进制剂技术有很大差距，但是新品种还是增多了。现在我国市场上常用的一些自主开发的直肠给药制剂主要以润肠、导泻、解热镇痛、消痔、妇科用药为主。直肠给药制剂在妇科用药方面应用更广，应用于抗真菌、抗炎、产后止血、妇科术后止痛等。如杨敏怡等［17］报道应用卡前列甲酯栓直肠给药预防产后出血，吴慧群等［18］报道应用双氯芬酸钠栓直肠给药作为妇科腹部手术后镇痛，王红报道［19］应用康妇消炎栓治疗慢性盆腔炎106例。丁西全等报道［20］应用前列中空栓直肠给药治疗急慢性前列腺炎，在前列腺炎的治疗方面做出了有效的直肠用药的探索。

近年来我国开发上市了免疫调节作用的重组人干扰素α2a栓，表明了我国的制剂研发技术人员已经开始向深度开发直肠制剂。我国医药工作者在癌症方面也有进行直肠用药的研发和应用探索，如刘从敏等［21］报道应用奥施康定（盐酸羟考酮）经直肠给药对44例晚期肿瘤所致疼痛进行治疗，贾英杰等［22］报道应用医院制剂癌热宁栓剂治疗54例中晚期癌症患者的癌性发热。董柱清等［23］也报道通过将奥施康定直肠给药缓解癌痛，取得满意的止痛效果。

目前我国临床应用常见的直肠给药制剂主要有：开塞露、比沙可定栓、对乙酰氨基酚栓、阿司匹林栓、盐酸克伦特罗栓、双氯芬酸钠栓、卡前列甲酯栓、重组人干扰素α2a栓、数目繁多的中药栓剂如化痔栓、双黄连栓等，还有传统的灌肠剂等。总体来说应用范围局限于通便、退热、平喘、化痔、镇痛及灌肠疗法等，应用品种少，剂型简单，技术含量低，缺乏控释缓释制剂。

5 直肠给药制剂的开发前景

国外对直肠给药制剂的开发很注重高技术含量和药物的控释缓释作用，在这些方面，我国国内的直肠给药制剂的技术含量比较低、品种少，还有很多可以通过直肠给药发挥药物治疗作用的药物有待开发成直肠给药制剂，毕竟很多药物通过直肠给药可以避免药物的肝脏首过效应，减少药物的用量，还可以通过制作成缓释控释制剂从而增加药物的作用时间。如李蓉报道［24］：硫酸吗啡控释片（MST）口服给药具有良好的镇痛效果，39例患者采用 MST直肠给药后，疼痛程度明显减轻，其有效率和显著有效率分别为94．9%和82．1%，与口服给药相似，尤其适用于不能口服给药的癌痛患者，用药方便，不良反应少，患者能够耐受，不易成瘾，值得临床推广应用。潘晓芳报道［25］，将盐酸吗啡缓释片塞入直肠内给药，经过对比研究，不论是经口服还是经直肠给药，其镇痛效果及不良反应均没有明显差别，为不方便进食的癌症疼痛患者提供了一条可靠的给药途径。如果能把口服制剂硫酸吗啡控释片（MST）开发为直肠给药制剂将有可能更加适应临床的需要，发挥药物的作用。如刘从敏等［21］报道的应用奥施康定（盐酸羟考酮）经直肠给药对晚期肿瘤患者的镇痛，可以考虑将盐酸羟考酮做成控释缓释直肠制剂充分发挥镇痛的作用和延长作用时间。还有一些抗高血压、抗菌、治疗盆腔炎或结肠炎等的药物也可以考虑做成直肠给药制剂，充分发挥直肠给药的优势，减少药量和减少药物不良反应，甚至可以直接作用于盆腔和直肠、结肠部位的疾病。

建议国内医药研发人员对直肠给药制剂给予重视，对普药、老药深度开发，对治疗高血压、慢性肠炎、前列腺炎、盆腔炎、结肠炎及肿瘤后期镇痛等的直肠给药制剂进行开发，以便满足病患者的需求。

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