正交试验优选阿托伐他汀钙片处方工艺的研究

张 怡 肖七琪 杨 琴

（西南药业股份有限公司，中国 重庆 400038）

阿托伐他汀钙属于他汀类调脂药，是一种新型的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂[1]。它是由沃纳-兰伯特（现已并入辉瑞制药有限公司）公司研制，并于1997年获FDA 批准在美国上市，2000年获准进入中国市场。在临床上用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症及冠心病。阿托伐他汀钙临床使用显示安全有效，耐受性好，不良反应较轻。

阿托伐他汀钙因水溶性较差，其溶出效果不理想，本文通过正交试验，以溶出度为指标对处方进行优化筛选。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

GL1-25 实验室干法制粒机（江苏张家港市开创机械制造有限公司）；ZPW19 冲旋转式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；ZRS-8G 智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP8453 紫外分光光度计（惠普公司）。

1.2 试药

阿托伐他汀钙原料药（Cadila Healthcare Limited，纯度95.6%，水分3%，批号AVA1ALJOLA）；阿托伐他汀钙对照品（中国药品生物制品检定所，含量95.8%，批号100590-200501）；氧化镁（无锡市泽辉化工有限公司）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司）；交联羧甲基淀粉钠（FMC 公司）；泊洛沙姆（南京威尔化工有限公司）；硬脂酸镁（曲阜市药用辅料有限公司）；欧巴代85G62651 包衣粉（上海卡乐康包衣技术公司）；95%乙醇（梅河口市阜康酒精有限责任公司）；其余试剂为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 处方

阿托伐他汀钙10mg（按阿托伐他汀计算），氧化镁，微晶纤维素，交联羧甲基淀粉钠，泊洛沙姆，硬脂酸镁，制成1000 片，用欧巴代85G62651 进行包衣。

2.2 制备工艺

将阿托伐他汀钙原料药，氧化镁，微晶纤维素、泊洛沙姆分别过80 目筛，按处方量称取好主药和辅料，充分混匀后，置干法制粒机料斗中，设定好设备参数，开机，压制成合适硬度的薄片，粉碎成颗粒，过30 目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，计算片重，压片，包衣，即得。

2.3 正交试验设计[2]

根据文献及预试验，阿托伐他汀钙片的处方设计采用L9(3)4 正交设计方法，以处方中氧化镁与微晶纤维素比值（A），交联羧甲基淀粉钠（B），泊洛沙姆用量（C）为因素。因素水平见表1。

按正交试验设计的处方对阿托伐他汀钙片的体外溶出度进行考察，以自制片在30min 的溶出度作为评价指标，对影响因素进行分析，正交试验结果见表2，方差分析见表3。

表1 因素和水平表Tab.1 Factors and levels

表2 正交试验结果Tab.2 Results of orthogonal test

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance

方差分析表明：因素A 对溶出度的影响不明显，因素B 对评价指标溶出度有显著影响，因素C 无显著影响，最佳组合为A3B2C1，即氧化镁与微晶纤维素比值为1：1，交联羧甲基淀粉钠5%，泊洛沙姆0.5%。

2.4 验证试验

为验证优选处方的可行性，采用优选的处方A3B2C1 连续进行3个批次试验，测定30min 的溶出度。分别取自制样品和市售样品各12片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC 第二法[3]）以盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50 转，依法操作。于30 分钟取溶液10mL 照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在244nm 的波长处测定吸光度，另精密称取阿托伐他汀钙对照品适量，加盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1mL 中约含10μg 的溶液，同法测定，计算每片的溶出度，进而计算出在30min时每片的溶出度。结果见表4。

表4 验证结果Tab.4 Result of verification test

溶出度验证结果表明：3 个批次自制样品与市售样品溶出度基本相同，3 个批次自制样品溶出度与正交试验结果基本一致。

3 讨论

在处方中，氧化镁作为稀释剂，同时也是pH 调节剂，在片剂中所占比例对溶出度有一定的影响。亚内兹克尔克等[4]发明的专利中描述提高药物形式的阿托伐他汀钙在水溶性介质中溶出溶液的pH 值，有助于提高溶解的阿托伐他汀钙的溶解度。这是可能是由于阿托伐他汀钙对低pH 值环境高度敏感，尤其是在酸性环境中，容易降解生成相应的内酯。建议在片剂配方中加入pH 调节剂（特别是碱金属或碱土金属的氧化物），有利于提高药物的溶出度。本研究中，正交试验影响因素：氧化镁与微晶纤维素比值越大，溶出度越高，这也证实了亚内兹克尔克等发明的专利所描述的内容。

本试验的结果表明：优化后的阿托伐他汀钙片处方合理，制备工艺易于操作，适合工业化生产。

［1］Plosker GL，Wagstaff AJ.Fluvastatin：a review of its pharmarcology and use in the management of hypercholesterolaemia[J].Drugs，1996，51：433.

［2］周成林，张怡，徐洁，等.正交设计优化盐酸左氧氟沙星片的处方工艺[J].科技视界，2013，1：161-162.

［3］国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：中国医药科技出版社，2007：262-264.

［4］亚内兹克尔克，萨洛彼尔，马泰亚萨萨巴韦克.药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物配方：中国，0280647.9[P].2005-06-22.