Hofmann 重排反应的应用进展

叶盼盼 郑土才* 李静观 过海斌 陈 盛

（1.衢州学院化学与材料工程学院，浙江 衢州 324000；2.乐平市赛复乐医药化工有限公司，江西 乐平 333300）

氮上无取代基的酰胺用卤素（一般为溴或氯）及碱处理，重排脱羧生成伯胺的反应称为Hofmann 重排反应。由于产物比反应物少了1 个碳原子，又称Hofmann 降解反应[1-2]。

该反应的机理先是酰胺氮上发生卤代，然后脱除氮上剩下的质子，烃基迁移伴随着卤离子的离去，从而生成活泼的中间体异氰酸酯。该中间体被不同的亲核试剂俘获即可得到不同的产物：与水反应并分解得到伯胺，与醇反应得到氨基甲酸酯，与氨或胺反应得到脲等。当酰胺α 碳原子上含有羟基、卤素和烯键等时，重排生成不稳定的胺或烯胺，进一步水解生成醛或酮。重排的方法一般是氯气或溴素加入碱中，或直接使用次氯酸钠、次溴酸钠等。

Hofmann 重排在合成上的重要地位，而经典碱性下卤素或次卤酸盐的方法又常存在副反应多、收率低等缺点，近年来国外发展了许多新颖的进行Hofmann 重排的试剂，如N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、四乙酸铅、各种高价碘化合物等，特别是高价碘化合物更是因反应条件温和、产物收率高、选择性好等原因，受到广泛的重视。

李德江等曾对Hofmann 重排反应在有机合成中的应用进行过综述[3]。本文对国内外Hofmann 重排反应近年的新应用作一介绍。

1 传统次卤酸盐法降解酰胺

蔡亚等报道向质量分数20%的NaOH 溶液中低温通入氯气，分批加入对甲氧基苯丙酰胺反应，制得降脂药苯扎贝特中间体对甲氧基苯乙胺盐酸盐，收率93.1%[4]。

杨健等将3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸加至新制备的NaBrO 溶液中进行降解，得到抗癫痫药普瑞巴林中间体3-氨甲基-5-甲基己酸，收率77.3%[5]；龚美义将新制备的NaBrO 溶液滴加至（±）-3-甲酰胺基甲基-5-甲基己酸的NaOH 溶液中，降解得到（±）-3-氨甲基-5-甲基己酸，收率82.5%[6]；张桂森等将含NaOH 的NaClO 溶液滴加至3-异丁基戊二酰亚胺的NaOH 溶液中，降解得到（±）-3-（氨甲基）-5-甲基己酸，收率76.6%[7]。

钟为慧等报道将新鲜制备的NaBrO 溶液滴加至L-α-（3,4-二甲氧基苄基）-α-脲基丙酸的NaOH溶液中进行Hofmann 降解，制得帕金森病治疗药卡比多巴中间体L-2-（3,4-二甲氧基苄基）-α-肼基丙酸，收率49.8%[8]：

杨智勇将NaClO 溶液滴加至尿素体和KOH 的混合液中降解制得多巴肼，其中尿素体与NaClO 最佳摩尔比为1：1 至1：1.05，收率51.3%[9]。

朱建明以正交设计法优化了广谱抗菌药帕珠沙星的Hofmann 重排工艺：

得到优化反应条件为：反应时间4 h，反应温度0℃，NaClO 的质量分数7.5%，NaClO 用量100 mL，优化条件下平均收率70.5%[10]。

智翠梅等以左旋氧氟沙星中间体（S）-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为原料，加入NaClO 的NaOH溶液进行降解，产物收率96%[11]。

刘艳飞等报道了相似的工艺，收率75.6%[12]；钱方等报道在酰胺中加入NaOH 和NaClO 的混合液反应，收率75%[13]；申绪湘等报道将酰胺加至NaOH和NaClO 的混合液中降解，收率75.5%[14]。

李建华等报道了降血压药群多普利的合成，Br2与NaOH 的反应液中加入（1S,E）-2-羟甲基环己基酰胺进行降解，后加盐酸调pH 至7 左右，加入甲醛溶液和KCN 反应得N-氰甲基-N-[反-2-羟甲基环己基]苯甲酰胺，收率58.2%[15]：

周庆江等在抗菌药巴洛沙星中间体3-甲氨基哌啶二盐酸盐的合成中，将N-Boc 哌啶酰胺（Boc 为叔丁氧羰基）加入NaOH 和Br2的反应液中，降解得到N-Boc-3-氨基哌啶，总收率达51.5%[16]。

谭红梅等报道氮气保护下向N-Boc-4-甲基-4-哌啶甲酰胺和乙腈中低温加入NaOH 和二溴二甲基海因，降解得4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率98.3%[17]。

杨维成等报道同位素标记15N-N,N-二甲基苯胺的合成，其中15N-苯胺由NaOH 和Cl2的反应液滴加至15N-苯甲酰胺中降解得到，收率89.5%[18]。

邢孔强等报道4-叔丁基苯甲酰胺在Br2与NaOH 溶液中，降解得4-叔丁基苯胺，收率50.4%[19]。

张福乾等对Hofmann 降解法制备3,5-二甲基苯胺进行了动力学研究[20]。低温下在NaOH 和Br2的反应液中少量多次加入3,5-二甲基苯甲酰胺，降解得3,5-二甲基苯胺。得出的较佳反应条件为：摩尔配比n（3,5-二甲基苯甲酰胺）：n（NaOH）：n（Br2）=1：1.21：4.24，反应温度0℃，水解温度90～100℃，水解脱羧时间1 h，该条件下收率为45%。

姜艳等报道低温下在KOH 和Br2的反应液中分批加入2-硝基-3-氯苯甲酰胺，降解得2-硝基-3-氯苯胺，收率30.0%[21]。较佳的反应条件为：2-硝基-3-氯苯甲酰胺、KOH 和Br2 的摩尔比为1：4：1，前后2 次加人KOH 的摩尔比为2.8：1.2，重排温度40～45℃，脱羧温度60～65℃，脱羧时间30 min。

田志高等报道在NaClO 溶液中加入3-硝基-2-甲酰胺基苯甲酸，降解得3-硝基-2-氨基苯甲酸[22]。较适宜反应条件为：n（NaClO）：n（3-硝基-2-甲酰胺基苯甲酸）=1.2：1.0，60℃反应3 h，该条件下收率94%。

沈超等报道在KOH 和Br2中分批加入3-硝基-2-氨甲酰基苯甲酸，降解得2-氨基-3-硝基苯甲酸，收率64%[23]。

黄斌等报道低温下将Cl2通入2,6-二氟苯甲酰胺和碱的混合液中降解得到2,6-二氟苯胺，收率88%[24]。熊国兰等将Br2滴加至2,6-二氟苯甲酰胺的碱液中，反应得到2,6-二氟苯胺，优化反应温度60～70℃，反应时间2 h，在此条件下收率达79.0%[25]。

何光文等报道低温下将NaClO 溶液滴加至2,3,5,6-四氟苯甲酰胺和NaOH 的混合液中制得2,3,5,6-四氟苯胺，收率86%。优化条件为：n（2,3,5,6-四氟苯甲酰胺）：n（NaOH）：n（NaClO）=1：2：1，反应温度0～5℃，水解温度70～75℃，水解脱羧时间为1 h，该条件下收率76.5%[26]。

魏科年等报道，将Cl2通入对苯二甲酰胺中，再滴加NaOH 溶液制得对苯二胺。得出的较佳条件为：0.15 mol 对苯二甲酰胺在500 mL 水中、15～20℃反应4.0～4.5 h，可得98.4%的N,N′-二氯代对苯二甲酰胺，再在微波辐射下降解8 min，收率达92.6%[27]。

戴立言等研究了一系列2-氰基吡啶和烷基取代的2-氰基吡啶经水解、Hofmann 重排制备2-氨基吡啶的反应。以新鲜制备的NaBrO 为降解试剂，收率75.2%至88.2%，具有工业化价值[28]。

穆飞虎等报道将烟酰胺加至Br2与NaOH 溶液中，降解得3-氨基吡啶，收率85%[29]。阙丹华等将NaClO 和烟酰胺加至NaOH 溶液中，反应得3-氨基吡啶，收率82.1%[30]。龚红烈等报道将NaClO 溶液滴至烟酰胺的NaOH 溶液中，降解得3-氨基吡啶，再经数步反应制得2,3-二氯吡啶，总收率50%[31]。

苏策等将2-酰胺吡啶-3-羧酸加至Br2与Na OH 溶液中，降解得到2-氨基烟酸，收率72.3%[32]。

肖庆等在Br2与NaOH 中分批加入2-氯-4-甲基-3-吡啶酰胺，降解得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，收率90.6%[33]。

方永勤等报道将6-溴吡啶-2-甲酰胺分批加入新制的NaBrO 溶液中，降解得到2-氨基-6-溴吡啶，并得出酰胺、溴、NaOH 的摩尔配比为1.0：1.2：6.7，温度70℃，反应2 h 的优化条件，该条件下收率81%[34]。

李晓娟等以新制NaBrO 滴加至3-甲基-2-吡啶甲酰胺的NaOH 溶液中，降解得2-氨基-3-甲基吡啶，收率87.2%。较为适宜的反应条件为：反应温度60℃，氢氧化钠质量分数12%，反应时间0.5 h[35]。

苏策等将4-酰胺吡啶-3-羧酸加至Br2与NaOH 溶液中进行降解，得到4-氨基烟酸，收率75%[36]。

孟庆伟等将2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺加至Br2与NaOH 中，降解得抗艾滋病药奈伟拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，收率93.2%[37]。

陶晓璇等在大麻素CB1受体抑制剂的合成研究中，报道5-（4-氯苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺在甲醇钠、甲醇中，以N-溴代丁二酰亚胺为卤化剂进行Hofmann 重排得到相应的3-氨基甲酸甲酯，收率84.2%[38]。

梁长玉等将新鲜NaBrO 溶液滴加至3,5-吡啶二甲酰胺的NaOH 溶液中，降解得3,5-二氨基吡啶，收率87.3%[39]。胡炳成等报道了类似工艺，收率77%[40]。

Gogoi 等报道NaClO 在KF/Al2O3催化下与酰胺在甲醇中回流，制得氨基甲酸甲酯，14 例收率72%至95%，包括脂肪族、脂环族和芳香族酰胺[41]。

2 新型试剂法降解酰胺

Borah 等报道酰胺以N,N-二溴代对甲苯磺酰胺（TsNBr2，Ts 为对甲苯磺酰基）为氧化剂，1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯（DBU）为催化剂，在醇中重排制备了一系列氨基甲酸酯，13 例收率78%至97%，包括脂肪族、脂环族和芳香族酰胺[42]。

Zhang 等以N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂，醋酸汞为促进剂，在苄醇中降解N15 标记的特戊酰胺，制得叔丁胺基甲酸苄酯，水解得N15 标记的叔丁胺，2 步收率分别为90.5%和93.3%[43]。

Yoshimura 等报道一系列脂肪族和芳香族酰胺在高价碘试剂PhI=NTs 作用下，在甲醇中反应制得氨基甲酸酯，23 例收率为72%至98%[44]。

Palmer 等报道 以高 价碘 试剂PhI（OAc）2（Ac 为乙酰基）处理酰胺制得氨基甲酸酯，收率70%～73%，再经NaOH 在二氧六环中水解得胺，收率42%～59%[45]：

Landsberg 等报道以高价碘试剂PhI（OAc）2处理一系列酰胺，制得对称型脲，脂肪族和芳香族酰胺都取得了较好的结果，10 例收率22%～60%。如果反应在甲醇中进行，则得到定量收率的氨基甲酸甲酯[46]。

Angelici 等报道保护的天冬酰胺和谷氨酰胺以PhI（OAc）2处理，制得一系列咪唑啉-2-酮-4-羧酸酯及四氢嘧啶-2-酮-5-羧酸酯，6 例收率55%至87%（THF 为四氢呋喃，Me 为甲基，Cbz 为苄氧羰基，Bn为苄基，Ala-OBn 为丙氨酸苄酯）[47]：

n=1，R=OMe，R′=Cbz；n=1，R=OBn，R′=Boc；n=1，R=OBn，R′=Ac；n=1，R=L-Ala-OBn，R′=Ac；n=2，R=OMe，R′=Cbz；n=2，R=OBn，R′=Boc。

Deady 等报道3 个芳杂环酰胺经PhI（OAc）2的Hofmann 降解，收率分别为61%（喹啉环，R 为甲基）、86%（吡啶环，R 为甲基）和68%（吡啶环，R 为对甲氧基苯基）[48]：

Okamoto 等报道一类由2-炔基苯基或2-炔基苄基异氰酸酯制备吲哚和异喹啉的新方法，这些异氰酸酯由合适的酰胺经PhI（OAc）2的Hofmann 降解制得。其中制备吲哚的10 例收率33%至100%，R1为三甲基硅基（TMS）的仅得到脱TMS 的吲哚产物：

制备异喹啉的5 例收率为66%至92%[49]：

Song 等报道吲哚或N-保护基吲哚-3-乙酰胺以PhI（OAc）2和醇处理制备一系列吲哚或N-保护基吲哚-3-甲基氨基甲酸酯，水解得到3-氨甲基吲哚或3-氨甲基-1-保护基吲哚，其中1 位未保护的不发生降解，1 位苄基的降解收率仅27%，其他10 例收率75%至99%。6 例2 位或5 位带取代基的类似物降解收率为33%至95%。同样地，1 位未保护的衍生物在相同条件下未发生降解，表明1 位吸电子的保护基如Ts 具有重要作用[50]。

Hernandez 等报道苯酞以三甲基铝、氯化铵开环得邻羟甲基苯甲酰胺，再经PhI（OCOCF3）2在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的Hofmann 降解制得一系列4-取代苯并噁嗪酮，6 例的降解收率为61%至90%[51]：

Lau 等在合成9-芴甲氧羰基（Fmoc）保护的叠氮基氨基酸时，首先将Fmoc 保护的天冬酰胺和谷氨酰胺与PhI（OCOCF3）2在DMF-水及吡啶存在下进行Hofmann 降解，收率分别为80%和74%[52]。

Liu 等报道将聚合物支载的高价碘试剂PS-I（OH）（OTs）用于脂肪族酰胺的降解，制得相应伯胺的TsOH 盐，9 例收率为60%至90%[53]：

Liu 等报道高价碘氧化剂PhIO 在不同条件下与酰胺反应，可制备对称和不对称脲及氨基甲酸酯，23 例脲的收率61%至98%，10 例氨基甲酸酯的收率53%至91%，包括了脂肪族、脂环族和芳香族酰胺。5 例邻氨基苯甲酰胺、水杨酰胺及3-羟基丁酰胺经PhIO 降解后得到苯并咪唑酮、苯并噁唑酮及5-甲基噁唑啉-2-酮，收率71%至92%[54]。

Miyamoto 等报道，多种酰胺在催化量（摩尔比5%）碘苯存在下，以间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，在氟硼酸存在下和二氯甲烷-水体系中，发生降解生成铵盐，19 例收率63%至95%，但未见芳香族和杂环芳香族酰胺的实例。作者推测反应涉及四配位的高价碘活性化合物PhI（OH）（H2O）2+BF4-[55]。

Moriyama 等报道环状邻二甲酰亚胺在甲醇中以碘苯为催化剂，m-CPBA 为氧化剂，发生Hofmann降解制得环状邻氨基羧酸甲酯或邻甲氧羰基氨基羧酸甲酯，14 例邻苯二甲酰亚胺类化合物收率54%至91%，8 例脂肪族环状酰亚胺收率60%至97%。推测反应历经如下所示的高价碘中间体[56]：

X=COOR 或H。

Zagulyaeva 等报道脂肪族、脂环族酰胺在甲醇中以碘苯为催化剂，Oxone（2KHSO5·KHSO4·K2SO4）为氧化剂，发生降解制备一系列氨基甲酸甲酯，11例收率75%～100%。芳香族酰胺在乙腈中经类似反应得到醌类化合物，6 例收率94%～100%。一般认为该反应中使酰胺发生Hofmann 降解的为就地产生的高价碘活性化合物PhIO[57]。

3 结束语

综上所述，Hofmann 重排是合成伯胺、氨基甲酸酯、脲等结构化合物非常有效的方法，具有试剂价廉、条件温和、收率较高等优点。但国内研究多集中在具体医药、农药中间体的合成中，而对Hofmann重排反应的系统研究较为欠缺。国外研究则主要集中在新型试剂特别是高价碘试剂诱导的Hofmann重排，及其催化体系，即使用催化量碘苯加末端氧化剂如间氯过氧苯甲酸和单过氧硫酸氢钾（Oxone）等方面。高价碘试剂用于Hofmann 重排反应具有突出的优点，如果能使该反应体系成为催化体系，并使用价廉的末端氧化剂，将使Hofmann 重排反应取得较大突破，国内可以加强这方面的研究。

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