舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎效果的Meta分析

戴梦源 陶泽璋 陈 晨

武汉大学人民医院耳鼻咽喉－头颈外科，湖北武汉 430060

变应性鼻炎是耳鼻咽喉科常见疾病之一，是由多种炎症细胞和炎症介质参与的由IgE介导的Ⅰ型变态反应型疾病，以鼻黏膜反应性增高为特点。目前全球有20%～30%的人患变应性鼻炎，且患病率仍有增加趋势[1]。变应性鼻炎虽不危及生命，但对患者的生命质量有不同程度的影响，并有可能导致其他相关疾病，如哮喘、中耳炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉病、特应性皮炎等疾病的发生及发展[2]。有关变应性鼻炎的治疗引起了国内外学者的高度关注。传统治疗药物主要有抗组胺药物、皮质类固醇药物、白三烯受体阻断剂等，这类药物往往只能暂时控制症状，且约半数患者症状控制欠佳。变应原特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）是唯一可能影响变态反应疾病自然进程的对因治疗[3－4]。2001年WHO正式推荐舌下含服免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）为替代传统注射方式的脱敏疗法[5]。在我国，尘螨是最常见的常年性致敏原，本研究就舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎的疗效及安全性进行Meta分析评价，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本文以英文关键词“sallergic rhinitis，AR”，“dermatopahagoides farinae drops”，“sublingual immunotherapy，SLIT”；中文关键词 “变应性鼻炎”、“粉尘螨滴剂”、“舌下免疫”检索 2002～2013 年 Cochrane Database of Systematic Reviews、Medline、Cochrane、PubMed、知网、万方数据库。 收集所有评价舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎疗效及安全性的随机对照试验（RCT）。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①所有变应性鼻炎入选患者均符合变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案（2004年，兰州）[6]；②入选受试者的粉尘螨皮肤点刺试验结果阳性（++及以上）或血清特异性IgE≥2级；③患者用药前均排除心、肝、肾和肺部其他疾病；④入选者内近期未接受过任何药物治疗。两组患者治疗前体温、呼吸、心率、血压、鼻炎症状评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.2 排除标准 未对两种方法进行比较；自身对照试验；数据不完整或质量低的文章；未报道具体临床结果。

1.3 干预措施

试验组：使用标准化粉尘螨滴剂（浙江我武生物科技有限公司）舌下含服，第 1、2、3 周分别用 1、2、3 号粉尘螨剂，1、2、3 号每周 7 d 的剂量依次为 l、2、3、4、6、8、10 滴；第4～5周用4号每次3滴；自第6周开始用5号，每次2滴，直至2.5年。14岁以下患者以4号为长期维持量。1～5号总蛋白浓度依次为 l、10、100、333、l 000 μg/mL[7]。 对照组：根据症状情况，按照AR现行治疗指南使用鼻用糖皮质激素、口服抗组胺药、鼻内减充血剂控制症状。

1.4 结局指标

采用治疗总有效率及不良反应发生率分别作为评价粉尘螨滴剂疗效与安全性的指标。

1.5 文献质量评价

由研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[8]对每篇文献的质量进行独立评价：①是否做到分配隐藏；②随机方法是否正确；③对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；④是否采用盲法；⑤基线可比性；⑥是否采用意向治疗分析。如果完全能满足以上标准，并且各种偏倚发生的可能最小，为A级；只有部分能满足以上的质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为中度，则为B级；完全不能满足以上的质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为高度，则为C级。

1.6 资料提取

阅读全文后进行资料提取，内容包括：样本的入选标准和样本量、抽样和分组的方法和过程、干预的内容、随访时间、研究对象疾病疗效判定方法、结局指标。

1.7 统计学方法

采用Reman 5.1软件对本研究评价关注的结局指标进行统计分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为疗效分析统计量，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为疗效分析统计量。当各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析；如各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行分析。分析偏倚对某一指标的影响时可行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

初检出相关文献135篇，剔除重复发表和交叉、明显不符合纳入标准、自身对照及观察指标非本研究规定的治疗有效率和不良反应发生率的文献，最终纳入8篇文献[9－17]，全为中文文献，纳入研究的一般情况详见表1。

2.2 方法学质量评价

按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[8]对研究进行质量评价并分级。纳入的8篇RCTs方法学质量大多为中等，具体评价指标和结果见表2。

2.3 疗效及不良反应分析

2.3.1 治疗总有效率 8篇RCTs均对试验组与对照组治疗变应性鼻炎的总有效率进行了报道。所采用疗效判定指标相同[17]，①显效：维持阶段症状消失；②有效：维持阶段症状显著改善；③无效：症状无明显改善，仍需口服药物或使用喷剂缓解症状。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

异质性分析表明，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行数据分析。用M－H法计算OR值，总有效率实验组为87.6%，对照组为60.5%，结果显示两组患者总有效率差异有统计学意义[OR=5.05，95%CI（3.51，7.27），P ＜ 0.05]。见图1。

2.3.2 不良反应发生率 4篇文献对试验组与对照组治疗后不良反应发生率进行了报道。主要不良反应包括口腔瘙痒和肿胀、局部皮疹和胃肠道反应等。经检验，各研究间无异质性，故使用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组患者不良反应发生率差异无统计学意义[OR=1.46，95%CI（0.96，2.22），P ＞ 0.05]。所有试验均未有全身严重不良反应报道。见图2。

表1 纳入文献的一般情况

表2 纳入研究的质量评价

3 讨论

近年来，随着对变应性鼻炎发病机制的逐步阐明，SIT作为唯一可能影响变态反应疾病自然进程的对因治疗，在国内外受到了广泛重视。SIT又称脱敏治疗，是一种通过逐渐增加变应原的剂量使机体产生耐受性，从而减轻再次暴露于该变应原环境下症状的疗法[18]。皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）是目前应用最多的有效治疗变应性鼻炎的方法。SLIT是一种经口腔黏膜给药并逐渐达到免疫耐受的特异性免疫治疗方法[19]，因具有低危险性和使用方便，并能够在短期内达到治疗高剂量，开始在临床上被大量采用，具有极大的发展前景[20]。

本文通过分析近几年国内舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎的研究发现，舌下含服粉尘螨滴剂对比常规药物治疗变应性鼻炎临床疗效优势显著，总有效率差异有统计学意义[OR=5.05，95%CI（3.51，7.27），P ＜ 0.05]。 在不良反应方面，纳入研究报道的主要不良反应包括口腔瘙痒和肿胀、局部皮疹和胃肠道反应等局部反应，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），无一例全身严重不良反应发生。

由于纳入研究样本量偏小、部分研究质量低、实验设计稍显不足等，本研究仍存在一定的局限性。因治疗周期长，失访难以避免，本文有3篇文献报道了失访，并交代了失访原因。此外，各文献所采用的测定方法和标准也存在很大差异，为合并分析带来了一定困难。希望以后会进行评价指标统一的大样本多中心随机对照试验，以利于更全面系统的Meta分析。

综上所述，舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎总有效率高于传统药物治疗，两组不良反应发生率无显著差异。结合舌下含服粉尘螨滴剂低危险性和使用方便，并能够在短期内达到治疗高剂量等优点，其值得在临床上推广和应用。受纳入研究的质量和数量限制，上述结论尚需开展更多高质量的RCT加以验证。当前，舌下特异性免疫治疗在安全性、依从性和作用机制等方面仍存在一些问题，全面理解SLIT的治疗及维持机制，掌握好适应证和方法，对其量效关系的研究将有助于提升SLIT的效率和安全性。

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