隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用

陈允裔

0 引言

随着2010版GMP的出台，其对无菌药品的生产工艺有了更加严格的规定，对生产设备有了更高的要求。在新版GMP附录一（无菌药品）中，用整个章节来描述“隔离操作技术”，并且强调“高污染风险的操作宜在隔离器中完成”。可见国家药品监管部门对该技术的倡导和重视，也体现出了国家对高风险的无菌药品生产硬件体系标准的提高。相对于最终灭菌的药品而言，非最终灭菌的无菌原料药的生产存在更大的变数，每个操作（特别是一些手动操作）在无菌生产中都存在很大的风险，每个错误操作将最终导致产品的污染。

人是最大的污染源与主要传播者，传统的A级洁净室无法将人与洁净环境分离。隔离技术实质上是源于第二次世界大战时的手套箱，而在战后，这种适用于核工业的隔离技术逐渐被应用于制药工业、食品工业、医疗领域、电子工业、航天工业等众多的行业。在19世纪80年代中期，人们就开始使用隔离器来建立无菌检验工作环境。随着隔离技术的不断发展，其在无菌分装领域的应用也日渐增加。相较于传统的A级洁净室，隔离技术能减少操作人员对A级环境的影响，同时最大程度地降低人员与无菌药品的交叉污染，从而保证产品的质量。从无菌原料药的生产工艺分析，溶解—结晶—离心—干燥—粉碎各工序都能通过管道连接，进行密闭转运，而分装是整个流程中的高污染风险操作工序，将隔离技术应用其中，并选择合适的隔离系统，则能对原料药的生产提供很好的无菌保障。

1 主要的隔离系统介绍

1.1 Isolator隔离器

Isolator隔离器内部的净化空气等级为“A”级，周围的背景环境空气质量最低为“D”级。本身具有温度和湿度调节系统，拥有自己的压力调节装置，可以根据不同的医药产品在各个隔离室工作间形成不同的工作气压作为生产保护。隔离器从根本上将药品与操作人员隔离开来。物品通过无菌传递进入隔离器，整个传递过程中可保持隔离器内部空间和外部环境完全隔离。操作人员通过隔离的手套、半身衣，甚至是全身衣对隔离器内的物品进行操作。隔离器通过VHP对系统进行自身消毒灭菌。

1.2 RABS系统

RABS系统分为开放式和封闭式2种，即为：Open-RABS和Closed-RABS。密闭式隔离器连接有附属设备进行物料转移，而开放式隔离器有开口，但被设计成相对正压的方式使隔离器内部环境与周边环境相隔离。RABS系统是相对密闭的，处在背景区域内的操作人员无法正常进入A级生产区域，起到了明显的隔离作用。在生产过程中，使用隔离手套，操作人员的呼吸等人体产生的污染风险被隔离，污染药品的可能性大大降低。RABS根据不同的类别，可以采用系统自身消毒灭菌，或与洁净室一起消毒灭菌的方式。

2 各类隔离系统的特点

2.1 Isolator隔离器和RABS隔离系统的区别

Isolator隔离器和RABS隔离系统方式的区别在于隔离的方式和隔离程度。RABS的结构是相对开放的，即使是封闭的Closed-RABS其封闭也是相对的。在生产过程中利用手套箱进行必要的操作时，Isolator隔离器是不允许开启小门的，因外部环境微生物而引起污染的风险是极低的。而RABS虽然也是通过手套箱进行操作，但是生产过程中必要情况下是可以开启小门进行干预的。正是由于Isolator在生产过程中不允许开启小门，而利用手套箱进行操作可触及的范围有限，从而限制了Isolator的应用。另一方面，由于Isolator隔离器的背景环境要求D级或C级，相对于B级背景下的RABS来说，操作人员的更衣程序不需要太严格，可以实现多个进出通道。

2.2 Open-RABS和Closed-RABS的区别

Open-RABS（简称oRABS）和Closed-RABS（简称cRABS）区别主要在于Closed-RABS比Open-RABS多一块底板，故密闭性强于Open-RABS。同时，由于Closed-RABS具有独立空调净化系统，解决了药品对操作人员的潜在危害问题。但Open-RABS相对于Closed-RABS可以实现完全自控，既提高了生产效率，又缩短了相应工艺的时间。

2.3 隔离系统的选择原则

尺有所短，寸有所长。Isolator和RABS两者没有绝对意义上的优劣区别。对于无菌分装系统来说，不是通过更多的隔离措施才能确保整个操作过程的安全，而是通过合理的设计，使无菌区与周围环境控制成本降低，减少人为干预，便于维护管理。隔离系统的选择，通常应根据生产规模、工艺要求、成本与预算、药物对人体的危害程度、药物的无菌生产风险、洁净室的运行维护等多个方面进行比较，最终找出合适的方案。

3 RABS系统在无菌原料药的应用实例

应用风险管理工具分析可知，分装工序无菌原料药生产中的高污染操作工序，也是操作人员与药品接触的高概率工序，所以该工序需要在隔离器中完成。由于Isolator的前期投入成本过大，对于非毒性、非高致敏性药物的无菌分装工序，RABS仍是首选。

3.1 工艺流程

针对工艺分析可以有2种隔离系统方案（图1）选择，分别是：缓冲oRABS—分装oRABS—轧盖oRABS；缓冲oRABS—分装cRABS—轧盖oRABS。

经灭菌后的铝桶、外盖和胶圈等通过移动层流车，与缓冲oRABS门进行无缝对接，保证A级环境，并通过手套箱将这些部件转移至缓冲oRABS内自净一定时间后备用。经整粒后的物料被真空输运至缓冲料仓，启动分装系统程序，自净后的铝桶、外盖和胶圈等输送至分装oRABS或cRABS内进行分装，铝桶与分装头对接，开始充料，系统将自动根据物料的性质，执行精确的计量。分装一桶完毕后，移至加盖工位并定位，通过机械手取内盖，加盖内盖并压紧后，再输送至轧盖oRABS内，通过手套加外盖，然后进行自动轧盖，完毕后转至下道工序。

3.2 方案比较

2种方案的关键在于核心区域（分装工序）是采用cRABS还是oRABS系统，而如何在这2种隔离系统中进行选择，则可对工艺和成本2方面进行评估。

3.2.1 工艺分析

cRABS采用自循环方式，经过高效过滤器过滤的洁净无菌气流垂直均流于操作区域，其内部压力大于所在的房间10～15 Pa。虽然oRABS采用洁净室取风，经过顶部的高效过滤器过滤，再通过均流膜后，均匀垂直送至操作区域，不如cRABS内部的绝对正压环境，防止外部空气的污染，但内部相对与房间的微正压由取自房间的风保持，也与cRABS一样通过手套箱操作，减少操作人员和相应操作对无菌产品的污染，达到保护无菌产品的目的。

cRABS与oRABS之间的气动门（图2）采用洁净压缩空气，其气体的进出都通过密闭的管路通向cRABS外面，可以自动实现门的开关，但cRABS必须做到相对密闭，必须人工将物料在cRABS与oRABS之间传递，然后进行相应的操作。然而，oRABS与oRABS之间可采用自动门，与定位光电感应连锁，不仅可以实现门的自动开关，还可以通过辊道（图3）实现物料的自动无门槛传递。对于批量加大的产品，oRABS可以完全自动控制，方便操作，减少劳动力，从而降低了操作人员的人工干预，提高生产效率，缩短分装工艺的操作时间。

由于分装工序是一个相对产尘量大的部位，故在该区域需要配备粉尘捕集装置，用于收集分装过程中产生的粉尘，防止粉尘飞扬对气流组织造成影响。无论是cRABS还是oRABS都需要在内部加防尘处理，以保证RABS内部的A级环境。

3.2.2 成本分析

由于cRABS比oRABS多一块底板，故在主材成本上cRABS的成本略高于oRABS；cRABS与oRABS采用不同的气流组织方式，故采用自循环方式的cRABS无论在初期的投入还是后期维护上，其运营成本均高于oRABS；oRABS可以完全自控，cRABS只能实现部分自控，故oRABS的自控成本高于cRABS；cRABS必须配备VHP系统进行自身自动消毒，而oRABS可以同洁净室一起手动消毒，故cRABS的硬件成本高于oRABS。从以上4个方面可以看出oRABS的成本明显低于cRABS。

3.3 关键核心区域（分装工序）oRABS与c RABS的选择

从上述2方面的分析，可见oRABS完全可以满足工艺的要求，并且方便操作，同时在成本上又明显具有优势，所以对于大批量非毒性、非高致敏性药物的无菌分装工序，可以选择缓冲oRABS—分装oRABS—轧盖oRABS的方案。该方案的整套系统包含物料的无菌转运、分装、轧盖等工序的设备集成。关键操作区采用ISPE推荐的oRABS保护，最大程度减少了人员与物料接触机率，能够有效降低产品被粒子和微生物污染的风险，符合新版GMP要求。设备安装在B级环境下，整个工艺过程物料在相对密闭或动态A级环境的有效保护下进行。

4 结语

综上所述可以看出，现代高风险无菌原料药的分装工序正逐渐采用隔离操作技术，其是一种采用物理屏障的手段将受控空间与外部环境相互隔绝的技术，为无菌原料药生产带来一个高度洁净、持续有效的操作空间，它能最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染，实现无菌原料药生产过程的无菌控制。

［1］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南［M］.北京：中国医药科技出版社，2011

［2］ISPE.Basel ine Phar maceut ical Engineer ing Guide Vol ume 3.2000