两种药物联合治疗老年晚期结直肠癌的临床研究

陈晓梅

（四川省自贡市第一人民医院肿瘤科 643000）

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，发生率仅次于胃癌和食道癌。全球结直肠癌的发病率和病死率一直呈上升趋势，2007年发病人数达120万例，比1980年增加了109.8%，年平均增加4%；1990～2007年间，病死率增加达44%，年平均增加2.6%。随着生活水平的提高，我国的结直肠癌也由低发趋向于高发，发病率居恶性肿瘤的第4位，男性多于女性，但发展趋势是女性增加速度较快，发病年龄近年也出现老龄化趋向，随年龄增长而增加。该病确诊时有1／3属于晚期，而且约l／2患者在手术、放疗后5年内会发生复发或转移［1］，因此化疗在治疗晚期结直肠癌中占有十分重要地位。而老年患者对常规化疗的耐受性较低，部分患者往往因无法耐受不良反应而中断治疗［2］，目前的临床试验对老年病例的研究不足，使得老年患者的化疗作用不确定。替吉奥胶囊（S-1）是一种新型氟尿嘧啶类口服抗癌药物，具有用药方便，疗效较好，毒性较低等特点；奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，与顺铂相比，不良反应较轻，主要不良反应为蓄积性神经毒性［3］。本科将2010年9月至2011年9月期间收治的老年晚期结直肠癌患者，应用S-1联合奥沙利铂（L-OHP）进行治疗，取得了较好的近期疗效，现将临床研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年9月至2011年9月期间本科收治的老年晚期结直肠癌患者29例，其中男17例，女12例，年龄60～83岁，平均年龄68.3岁。入选标准：（1）有明确的病理组织学诊断；（2）有CT或MRI等检查可评价的病灶；（3）KPS评分大于或等于60分，预计生存期大于或等于3个月。本组患者包括直肠癌12例，结肠癌17例，初治8例晚期肿瘤患者因缺乏手术适应证而未行手术治疗，其余21例均为肿瘤根治术后复发或转移的患者，曾接受其他方案化疗但化疗结束2个月以上。29例患者中，伴有肝转移的13例，肺转移8例，腹腔或盆腔淋巴结转移9例，骨转移3例，脑转移2例。治疗前查血常规、肝肾功能、心电图等均正常。

1.2 方法 所有患者均采用L-OHP（江苏恒瑞医药股份有限公司生产）130mg／m2静脉滴注2h，d1；S-1（鲁南制药集团山东新时代药业有限公司生产）40mg／m2bid，餐后，1～14d，21 d为1个周期，2个周期后评价疗效。化疗期间给予格拉司琼止吐；西咪替丁抑酸；复方二氯醋酸二异丙胺保肝；参麦注射液减轻化疗反应；及碱化尿液、水化等对症支持治疗。化疗期间嘱患者注意保暖，避免四肢皮肤接触冷水，忌冷食冷饮及进食含铝的食物。化疗后每周复查血常规至少2次，每周期化疗前复查肝肾功能。

1.3 疗效评价 按 WHO疗效评定的标准分为［4］：完全缓解（CR），部分缓解（PR），好转（MR），稳定（SD）和病变进展（PD），以CR＋PR计算总有效率（RR），以CR＋PR＋SD计算疾病控制率（DCR）。总生存时间（OS）为从本次治疗方案开始时到末次随诊的时间或患者死亡的时间。

L-OHP的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应，毒性分级参照WHO化疗药不良反应分级标准，分为0～Ⅳ度：0度无感觉异常或／和感觉迟钝；Ⅰ度为（遇冷引起）短时间肢体末端感觉障碍或／和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛，症状不超过1周；Ⅱ度为感觉异常或／和感觉迟钝在化疗间歇期持续存在，症状不超过3周；Ⅲ度为感觉异常或／和感觉迟钝在化疗间歇期持续存在，症状超过3周；Ⅳ度为感觉异常或／和感觉迟钝导致一定的功能障碍。

2 结 果

2.1 近期疗效 本组研究29例患者均可评价疗效，总共完成92个周期化疗，最短2周期，最长7个周期，平均3.6个周期。CR 1例（3.5%），PR 13例（44.8%），SD 12例（41.4%），PD 3例（10.3%），RR 为48.3%（14／29），DCR 为89.7%（26／29）。OS为6～21个月，随访1年生存17例（58.6%）。

2.2 不良反应 主要的不良反应为消化道反应包括恶心、呕吐，腹泻，口腔黏膜炎；周围神经毒性表现为对冷刺激敏感，表现为指、趾端及口周、鼻尖等处麻木；骨髓抑制主要表现为白细胞、血小板下降，偶见肝功能异常。各项不良反应均在第一周期化疗后即可出现，与药量及周期数无累积关系，均不超过Ⅱ度，化疗间歇期患者可逐渐恢复正常，未出现治疗相关性死亡，见表1。

表1 S-1联合L-OHP治疗老年晚期结直肠癌患者的不良反应［n（%）］

3 讨 论

晚期大肠癌主要采用以化疗为主的综合治疗，但既往晚期大肠癌的化疗疗效较差，笔者曾经用50余种药物对大肠癌进行了试用，多数药物疗效均不理想，公认有效的药物主要为氟尿嘧啶。随着L-OHP、伊立替康等新药的问世，晚期大肠癌的近期有效率和生存率也得到了显著的提高。有研究表明［5］，较最佳支持治疗（BSC）而言，化疗可以显著改善患者的生存质量，延长生存期，中位存活期可达7.5～12个月。

S-1是一种新型氟尿嘧啶类口服抗癌药，最早在日本研发上市，1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2003年被批准用来治疗结直肠癌。国外临床研究表明替吉奥单药治疗结直肠癌的总有效率达到36.5%，在日本作为胃肠道肿瘤的一线药已广泛运用于临床［6－7］。国产S-1是鲁南制药集团山东新时代药业有限公司生产的，由抗肿瘤药物替加氟（FT）与两种生化调节剂吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（OXO）按1∶0.4∶1摩尔比组成的复方制剂，其中替加氟为5-Fu的前体药物，在体内经肝内酶作用下转化为5-Fu，其化疗指数为5-Fu的2倍，毒性仅为5-Fu的1／4～1／7，提高了抗肿瘤活性；吉美嘧啶能够选择性抑制肝二氢嘧啶脱氢酶（DPD），阻止5-Fu在体内的分解代谢，使5-Fu在血浆和肿瘤内能够更长时间地保持较高的稳定血药浓度，从而增强了抗肿瘤活性，取得与5-Fu持续静脉滴注类似的疗效；奥替拉西钾口服吸收后在胃肠组织中具有很高的分布浓度，可以选择性抑制消化道内的乳清酸磷酸核糖转移酶（ORPT），从而阻止5-Fu的磷酸化，减轻其胃肠道的不良反应［8］。

L-OHP是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，具有很强的亲脂性，半衰期较短，与其他铂类一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成DNA链内和链间交联，从而抑制DNA的合成和复制，导致细胞死亡。但L-OHP的药代动力学特点与顺铂不同，其与DNA结合更快，更牢固；且具有更广谱的抗癌活性，与顺铂、卡铂无交叉耐药。其主要不良反应为神经感觉异常，发生率可达13%，但多为可逆性；无顺铂的肾脏毒性，骨髓抑制反应低于卡铂［9］，胃肠道反应小，不产生心脏毒性和严重听力损害［10－11］。

L-OHP破坏DNA结构与功能，5-FU阻碍DNA合成，两者无交叉耐药，联合运用可以形成互补抑制肿瘤细胞的协同效果。替吉奥和奥沙利铂联合方案在消化道肿瘤治疗方面的优势已被认同，本科采用该联合方案对29例期结直肠癌患者进行治疗，患者的床症状明显改善，KPS评分提高，总有效率为48.3%（14／29），疾病控制率为89.7%（26／29）。总生存时间为6～21个月，随访1年生存率为58.6%。主要的不良反应表现为消化道反应、神经感觉异常、Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，肝、肾功能损害小，化疗间歇期均可逐渐恢复正常。以上结果证明国产S-1联合L-OHP治疗老年晚期结直肠癌疗效肯定，不良反应较低，患者耐受性好，且用药方便，可避免静脉导管的置入，减少住院时间及经费，很好地提高了患者的生活质量，是一种理想的联合化疗方案，值得临床推广。

［1］ 万德森，陈功.结直肠癌的流行病学及其危险因素研究近况［J］.实用癌症杂志，2000，15（2）：220-221.

［2］ 衣玉丽，熊建萍，孙哲，等.低剂量5-Fu静脉泵入治疗老年晚期胃癌疗效观察［J］.实用临床医药杂志，2011，15（3）：94-95.

［3］ De Vita F，Orditura M，Matano E，et al.A phase2study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinicacid（FOLFOX-4）as first-line treatment of advanced gastric cancer patients［J］.Br J Cancer，2005，92（9）：1644-1649.

［4］ Chickpetty SM ，Baswaraj R，Sunil KG.Development of Novel Combined Time and pH-Dependent Based Drug Delivery Systems for Targeting 5-Fluorouracil to the Colon［J］.Curr Drug Deliv，2011，8（5）：566-574.

［5］ Albert SR，Ervantes A，an de Velde C J，et al.Gastric cancer：epide-miology，pathology and treatment［J］.Ann Oncol，2003，14（suppl2）：531-533.

［6］ Blum M，Suzuki A，Ajani JA.A comprehensive review of S-1in the treatment of advanced gastric adenocarcinoma［J］.Future Oncol，2011，7（6）：715-726.

［7］ 徐瑞华，邱妙珍.晚期结直肠癌化疗的研究进展［J］.癌症，2008，27（6）：661-663.

［8］ Chollet P，Schoffski P，Weigang-Kohler K，et al.PhaseⅡtrial with S-1in chemotherapy-nave patients with gastric cancer.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group（ECSG）［J］.Eur J Cancer，2003，39（9）：1264.

［9］ 贾正飞，仲琴，冯永.奥沙利铂在治疗晚期胃肠道肿瘤中的应用［J］.实用肿瘤杂志，2005，19（4）：287-289.

［10］林万隆.奥沙利铂的药理作用及临床应用［J］.中国肿瘤临床，2000，27（11）：872-874.

［11］茅力平，沈飞.奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶方案治疗老年人胃肠道肿瘤临床观察［J］.肿瘤研究与临床，2007，19（1）：32-34.