分子印迹在化学传感器及阵列领域的研究进展

徐兴辉，高云玲，姚克俭

（浙江工业大学化学工程与材料学院绿色合成技术国家重点实验室培育基地，浙江 杭州 310014）

分子印迹技术（molecular imprinting technique，MIT）[1]，又称为分子模板技术，是制备对目标分析物（模板分子）具有高选择性亲和力的聚合物材料的新兴技术。分子印迹的起源可以追溯到20世纪30年代的免疫学，40年代，诺贝尔奖获得者Pauling[2]提出了“抗体形成”学说，这一学说虽被后来的“克隆选择”理论推翻，但却为后来分子印迹理论的产生奠定了基础。Dickey[3]在 1949年首次提出“专一性吸附”概念，虽在很长的一段时间内没有引起重视，但可以看做是“分子印迹”的萌芽。Wulff小组[4-6]在1972年成功制备出用于色谱手性拆分的分子印迹聚合物（molecular imprinting polymers，MIPs），分子印迹技术才逐渐被人们所认识。直到1993年，Mosbach小组[7-9]在 Nature上报道了茶碱分子印迹聚合物之后，分子印迹技术才得到了真正的发展。

该技术所制备的印迹聚合物具有选择亲和性高、耐压、耐高温、耐酸碱腐蚀、使用时间长等优点，因此分子印迹聚合物特别适用于传感器技术，通常被用作传感器的识别元件，检测对象包括蛋白质[10-11]、染料[12]、氨基酸及其衍生物[13-14]等，所用传感器类型主要包括电化学传感器、光化学传感器及质量敏感型传感器。目前，分子印迹技术在传感器领域的应用多集中于对单一分析物的选择性传感，即一种传感器只能对某一目标分析物进行选择性分析，无法实现对复杂体系多物种的同时定性定量检测。分子印迹化学传感器阵列则解决了这一难题。分子印迹聚合物根据其所具有的交叉选择性，即用某一种分子作为模板合成的印迹聚合物也会对其在结构与性质上极其类似的其它分子产生非特异性响应，可以将其应用于传感器阵列[15-16]领域，只要每种印迹聚合物对不同的分子有着不同程度的响应，对每种分子就能得到特定的可以用于分析识别的信号排列模式，从而可以实现对多种物质的同时检测。

1 分子印迹技术

分子印迹聚合物制备原理[17-19]如图1所示，首先模板分子（印迹分子、目标分子）与可以发生聚合的功能单体通过共价键[20]或非共价键[21]作用结合在一起，形成具有多重作用点的预聚物，然后加入适量交联剂和引发剂引发聚合。模板与功能单体间的相互作用方式会被记忆并固定在聚合物中，通过物理或化学方法除去模板分子后，在聚合物中就会形成具有多重作用点的三维空穴，并且其空间形状和大小都与模板分子相匹配，因而对模板分子具有选择识别性。

图1 分子印迹聚合物的制备过程

根据印迹过程中模板分子与功能单体作用力的不同，MIPs的制备方法可以分为以下4种。

（1）分子预组装法[22]（pre-organized approach）又称为共价键法，主要由Wulff等创立发展起来。该方法中模板分子（印迹分子）与功能单体通过可逆的共价键[23]作用结合，进行聚合反应之后，在化学条件下打开共价键除去模板分子。该方法形成的复合物较稳定，三维空穴里的结合基团排列较为准确，但是印迹过程复杂，并且共价键的结合与解离速度慢，模板分子的抽提较困难，不适用于快速识别与分析等领域。

（2）分子自组装法[21]（self-assembly approach）

又称为非共价键法[24]，主要是由Mosbach及其同事创立发展的。在此方法中，模板分子（印迹分子）与功能单体通过氢键、静电、疏水作用等非共价键结合在一起，形成具有多重作用点的复合物，经交联聚合后这种作用被固定下来。与预组装法相比，该方法所制备印迹聚合物的识别过程与天然的分子识别系统更为接近。

（3）共价作用与非共价作用杂化 即在聚合时模板分子与功能单体之间依靠的是共价键，而在识别的过程中，模板分子与印迹位点结合时依靠的是非共价键作用。近年来，Vulfson等[25-26]在Kirsch等[27]的基础上又发展了一种称为“牺牲空间法（sacrificial spacer method）”的分子印迹技术，该方法实际上是结合了分子自组装法和分子预组装法两种方法。

（4）金属配位[28-30]作用 通过研究生物识别体系中的相互作用，发现金属离子与生物分子发生配位作用螯合之后具有很好的空间立体性，对模板离子有较高的选择性和亲和吸附性，并且配位键的断裂与形成比较温和，其强度是由金属离子的种类决定的，无需加入过量的结合基团，具有较快的动力学结合性。

2 分子印迹在传感器领域的应用

MIPs以其高选择性、高识别性以及耐高温高压、耐酸碱腐蚀等恶劣环境的优点，被广泛应用于传感器领域，经常被用作传感器的分子识别元件。这种分子识别作用随后通过信号转换器（如电极、光极、压电晶体、热敏电阻等）将物理或化学信号转换成可输出的识别信号。由于分子印迹聚合物可以选择不同的分析物作为模板分子，分子印迹传感器可广泛用于医药、生物、环境检测等领域。按照其转换器工作原理的不同，目前分子印迹传感器主要集中应用于电化学传感器、光化学传感器和质量敏感型传感器。

2.1 分子印迹电化学传感器

MIPs电化学传感器的制作方法可以分为两类：①先制备 MIPs颗粒或膜，然后再将所制备的颗粒或膜与转换器用适当的方法连接起来；②直接在转换器表面合成 MIPs膜。当分子印迹聚合物材料与目标分析物相互作用时，信号转换装置可以实时地将其转化为可处理的电信号，然后利用方波伏安法或差示脉冲伏安法对目标分子进行检测。根据其检测方式的不同，分子印迹电化学传感器又可以分为直流电阻型、电流型、电位型、电导型及场效应晶体管型传感器。

Prasad等[31]选择 Dy(Ⅲ)离子为模板制备了Dy(Ⅲ)离子印迹聚合物，并将该聚合物材料与PVC共混制膜，得到了Dy(Ⅲ)离子选择电极。实验表明，Dy(Ⅲ)在(8×10−6)～(1×10−1) mol/L 浓度范围内，电极的电位响应与其浓度呈线性关系，信号响应时间短、抗干扰能力强，最低检测限为 2×10−6mol/L，重复使用20次其传感能力无变化。

Piletsky等[32]以除草剂莠去津（Atrazine）为模板分子、甲基丙烯酸（或二乙基氨基甲基丙烯酸盐）为功能单体，乙二醇二甲基丙烯酸酯（EDMA）为交联剂，采用自由基聚合的方法在玻璃过滤器（直径30 mm，厚度4 mm）表面制备了具有选择性识别的新型聚合物膜，用该膜作为电导传感器的识别元件可以实现对莠去津体系的检测，其检测范围为0.01～0.50 mg/L。虽然检测范围不宽，但是膜稳定性较好，在使用4个月后其灵敏性没有明显降低，该电导传感器的响应时间为30 min，并且可能会随膜厚度的减小而减小。

Zhou等[33]以外消旋 N-苄氧羰基-天冬氨酸（N-CBZAsp）为模板，采用表面印迹技术在铟锡氧化物（ITO）玻璃板表面制备了手性电位型传感器，该传感器对N-CBZAsp对映体具有特异识别性能，并且不需要其它预分离步骤。传感器对浓度范围在(5.0×10−6)～(1.2×10−2) mol/L 的光活性物质N-CBZAsP进行了检测，并将其转换为电位的变化，实验表明，该传感器的对映体选择系数在(4.0×10−3)～(9.0×10−3)之间，并且该技术有望用于其它相关生物材料的检测。

刘亚强等[34]以铜离子为模板，3-(2-氨基乙基氨基)-丙基三甲氧基硅烷作为功能单体，结合分子印迹技术与溶胶-凝胶技术制备了铜离子选择电极，实验表明该电极对铜离子具有较好的能斯特响应特性，其线性范围为(5.0×10−2)～(3.98×10−6) mol/L，检出限为1.00×10−6mol/L。该电极实现了对实际样品中铜离子的浓度检测，所得结果与标准方法测定的结果相一致，并对待测物质表现出较好的选择性。

张进等[35]以双酚A为模板分子，用邻氨基苯硫酚作为功能单体，采用自组装和电聚合的方法在金电极表面合成了一层分子印迹聚合膜，从而制备了双酚A的分子印迹电化学传感器，利用循环伏安法研究了该传感器对双酚A的响应特性。实验表明，其线性范围为(6.0×10−7)～(5.5×10−5) mol/L，其检出限为2.0×10−7mol/L，并可以用于实际样品中双酚A的检测。

Fang 等[36]在不加交联剂及引发剂的条件下，将光敏聚合物均匀涂到金电极表面，在紫外光照射的条件下交联聚合，制备了用于检测葡萄糖的分子印迹电化学传感器，该研究为构建 MIPs电化学传感器检测其它物质提供了新方法、新思路。

Liang等[37]以盐酸克伦特罗（瘦肉精）为模板分子，采用沉淀聚合法制备了电位式膜传感器。实验表明，质子化的克伦特罗在 1.0×10−7～1.0×10−4mol/L浓度范围内，该膜电极显示近Nernstian效应，检出限为7.0×10−4mol/L，并且该膜传感器可以用于实际样品猪尿液中瘦肉精的检测，回收率达到98%～107%。

Afkhami等[38]以曲马多（Tramadol）为模板分子，不饱和氨基酰亚胺作为功能单体，EGDMA为交联剂，采用自组装法在 SiO2@Fe3O4颗粒表面引发聚合，制得了一种纳米级的分子印迹聚合物，并涂在多壁碳纳米管上用作电极检测溶液中的曲马多，其检测限为0.004 μmol/L，在0.01～20 μmol/L的范围内呈线性，并且能够检测出被感染和健康的人体尿液中曲马多的含量，实验表明该方法所制备的电极具有检测限低、灵敏度高、重现性好等优点。

2.2 分子印迹光化学传感器

MIP光化学传感器可以分为MIP化学发光传感器和MIP荧光化学传感器。其中，应用最为广泛的是MIP荧光化学传感器，它是利用荧光光谱为手段来实现对目标分析物的检测，按照目标分析物的性质（荧光物质或非荧光物质）不同，又可以将其分为3类：①直接检测荧光分析物；②通过加入荧光单体或荧光试剂间接检测非荧光分析物；③通过加入荧光物质标记待测物，运用竞争性反应对分析物进行检测。

1995年，Kriz 等[39]以荧光物质N-丹磺酰基-L-苯基丙胺酸分子作为模板，甲基丙烯酸（MAA）、二甲基丙烯酸乙二醇酯（EDMA） 分别为功能单体和交联剂，采用偶氮二异庚腈（ABDV）作为引发剂在45 ℃ 下引发聚合15 h 后得块状聚合物，然后经粉碎、研磨、筛分、洗脱和干燥后得到MIPs 分子印迹聚合物，并首次将MIPs 颗粒用于荧光光纤传感，对N-丹磺酰基-L-苯基丙胺酸进行分析检测。通过分子印迹聚合物对 N-丹磺酰基-L-苯基丙胺酸和 N-丹磺酰基-D-苯基丙胺酸两种相似物的竞争吸附研究表明，聚合物对 N-丹磺酰基-L-苯基丙胺酸的吸附性能明显高于 N-丹磺酰基-D-苯基丙胺酸，检测范围为0～100 μg/mL。体现了MIPs用于传感器中特异性吸附和高选择性等优点，为分子印迹技术在化学传感器领域的应用奠定了基础。

Valero-Navarro 等[40]以双酚A及二甲苯烷二异腈酸酯（MDI）为功能单体，用间苯三酚作为交联剂，常温下引发聚合，制备了以萘为模板的分子印迹聚合物材料，并用于检测萘胺化合物。实验表明，该荧光MIPs可以同时检测1-萘胺和2-萘胺，检出限为45 ng/mL。

González等[41]以地高辛为模板分子，MAA和EGDMA分别为功能单体与交联剂，乙腈为致孔剂，在紫外光照射的条件下引发聚合，结合多相竞争荧光分析法，用该MIP膜对血清中的地高辛浓度进行检测，实验结果表明，该MIP膜对地高辛具有较强的识别能力和结合能力。

付坤等[42]以甲基汞离子为模板离子，8-巯基喹啉（8-Mercaptoquinoline）（1，图3）和4-乙烯基吡啶（4-vinylpyridine）分别为荧光配体和功能单体，偶氮二异丁腈为引发剂，二甲基亚砜作为溶剂，以聚偏氟乙烯（PVDF）膜为支撑膜，在 65℃引发聚合，制得甲基汞离子印迹荧光膜，该膜对甲基汞离子表现出较高的选择性，其检测限达到 3.5×10−7mol/L，并且可以用于河水中甲基汞离子的分离与富集，其回收率达93%～104%。

Chow 等[43]首先用N-(1-芘)-马来酰亚胺衍生化高半胱氨酸得到荧光物质（2），然后以这种物质作为模板分子，甲基丙烯酸（MAA）为功能单体，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯（TRIM）作为交联剂，引发聚合制备了高半胱氨酸的荧光印迹膜，并通过荧光的变化来检测高半胱氨酸分子，实验结果表明，其对模板分子的最高识别位点数可达 11.9±0.8 nmol/g。

Muk等[44]以Al3+为模板离子，丙烯酰胺作为功能单体，8-羟基喹啉-5-磺酸（8-hydroxyquinolin e-5-sulfonic acid）（3）为荧光单体，EGDMA为交联剂，加入AIBN引发剂在70 ℃下引发聚合制备得到Al3+的离子印迹荧光传感器（图2），经检测分析发现，其荧光强度随着 Al3+结合数量的增多而变大，检测限为3.62×10-6mol/L，检测精度（RSD）为2.82%。

Ng 等[45]以 1-萘氨基苯（4）为模板分子，β-环式糊精、甲苯二异氰酸酯分别作为功能单体和交联剂，冷引发聚合制备了1-萘氨基苯的荧光分子印迹膜，实验表明该印迹膜的响应时间只有90 s，并在(0.5×10−4)～(1.6×10−4) mol/L 浓度范围内呈线性，检测限为 1.38 μmol/L。

Guumlney等[46]以 Hg2+作为模板金属离子，9-乙烯基咔唑（VCz）（5）为荧光探针，4-乙烯基吡啶（4-vp）为功能单体，加入交联剂EGDMA及引发剂 AIBN，在容器内直接引发聚合，得到汞离子印迹聚合物，采用盐酸洗脱Hg2+，实验结果表明，Hg2+会使VCz荧光淬灭，并可以通过其荧光强度的变化来检测 Hg2+，其线性检测范围为(5.0×10−7)～(1×10−4) mol/L。

2.3 分子印迹质量敏感型传感器

图2 Al3+印迹聚合物的吸附与洗脱过程[44]

图3 荧光物质结构

结合分子印迹技术和石英晶体微天平（quartz crystal microbalance，QCM）[47-48]的质量敏感型传感器也得到了广泛研究。石英晶体电极表面的质量变化可以转化为石英晶体振荡电路输出电信号的频率变化，因此可以通过监测频率的变化测定QCM表面所吸附的质量。将MIPs与QCM结合，可构成能够检测特定分子的MIPs质量敏感型传感器。

Kobayashi 等[49]以咖啡因为模板分子，以聚丙烯腈（PAN）作为聚合剂，采用相转化沉淀聚合法制备了厚度约为0.1 mm的分子印迹聚合物（MIPs）膜，然后将膜贴于石英晶体微天平的金电极上，组成了可以检测咖啡因的MIPs-QCM传感器，将该传感器浸入含有咖啡因的溶液中，QCM 的谐振频率逐渐下降，大约30 min后稳定，并且经测定频率每降低1 Hz，MIPs会吸附0.061 ng的咖啡因。

Haupt 等[50]以S-心得安为模板分子，甲基丙烯酸（MAA）为功能单体，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯为交联剂，首先将预聚合溶液滴至QCM的金电极上，然后用相同大小的石英圆盘覆盖在上面，紫外光引发聚合制得S-心得安分子印迹聚合物，实验结果表明，该聚合物厚度为 2 μm，该传感器对S-心得安具有较高的选择性，检测限为50 mmol/L，并且其对映体选择系数为 5.0。Percival 等[51]以 L-薄荷醇为模板分子，甲基丙烯酸为功能单体，乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，采用相同的方法在QCM 金电极表面制备了一层分子印迹聚合物，实验结果表明该传感器对L-薄荷醇的检测限为200×10−9，L/D对映体的选择系数为3.6。

Zhou 等[52]以软骨藻素为模板分子，1,3,4-三羧基戊烷为功能单体，以多巴胺为交联剂聚合得到膜状的分子印迹聚合物，然后将改聚合物膜固定在QCM 的金电极上制成了检测软骨藻素的传感器，结果表明该传感器对软骨藻素的检测限为5×10−9，并在 0～(100×10−9)范围内呈线性，同时对其与其同系物具有较好的区分能力。

Nagaoka 等[53]以L-谷氨酸钠为模板分子，吡咯为功能单体，采用恒电流沉积法制备了分子印迹聚合物膜，并用于QCM识别L-谷氨酸钠和D-谷氨酸钠，QCM证实膜层厚度大约为300 nm，在650 s内 L-谷氨酸钠和 D-谷氨酸钠的质量分别增加了 9 μg/cm2（60 nmol/cm2）和 0.8 μg/cm2（6 nmol/cm2），对映体选择系数较高。

张孝刚等[54]以三聚氰胺（MEL）为模板分子，甲基丙烯酸（MAA）为功能单体，采用邻苯二胺为成膜剂，pH = 8.0的BR缓冲液作为溶剂级电解液，采用电聚合的方法，直接在QCM的传感器电极上合成了一层分子印迹薄膜。实验表明该传感器对MEL具有较好的频率表征效果。

3 分子印迹在化学传感器阵列中的应用

化学传感器阵列是通过模拟味觉或嗅觉系统，实现对复杂混合体系中目标分析物的识别，因此又被称为“电子舌”或“电子鼻”。人或动物的味觉及嗅觉系统中含有众多的具有交叉感应特性的受体蛋白，这些蛋白质会对某一种气味或味道产生不同的响应，然后这些响应值通过神经网络的处理后，会对物质的气味或味道作出判断与识别。化学传感器阵列根据其中多个单元对样品响应的特征图谱进行分析识别，为发展快速分析方法提供了新的途径。

传统的化学传感器阵列需要选择较好的指示基团或接受体基团，并将它们进行化学组合后形成多个传感单元组成阵列，而传感单元的数目在某种程度上影响着传感器阵列的性能，数目太少，则无法实现对复杂样品的检测，分析识别效果较差，因此就需要多种荧光物质和接受体基团，并且很多传感器阵列无法做到重复使用，这些都在很大程度上限制了其在各领域的应用[55-57]。

分子印迹传感器阵列则利用了分子印迹聚合物本身具有的选择性和交互灵敏性，以分子印迹聚合物颗粒或者聚合物膜作为识别元件，阵列中单一的传感器单元不要求高的选择性，但是多个具有交互灵敏性的传感器组合在一起，由于不同的传感器对同一样品产生不同的响应信号，就可以得到一个多维测量数据矩阵（图4），对复杂体系的定性定量分析提供足够和可靠的信息，在未知物和混合物的分析与识别中越来越多地受到人们的关注。

图4 分子印迹化学传感器阵列识别原理示意图[58]

Greene等[59]以普萘洛尔、麻黄碱及伪麻黄碱等7种不同的芳香胺作为模板分子，甲基丙烯酸（MAA）为功能单体，乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）和偶氮二异丁腈（AIBN）分别作为交联剂和引发剂，在紫外光照射下冷引发聚合制得了7种印迹聚合物材料和一种非印迹聚合物材料，通过反应前后紫外光谱的变化可以实现对胺类的特异性识别，其准确率达94%。并利用指示剂取代原理，组成了含有7个分子印迹聚合物作为识别元件的传感器阵列系统，在 MIPs上结合苯并呋喃（Benzofurazan dye）作为色彩响应信号分子，对7种结构类似芳香胺测试所得的多维数据，利用LDA方法进行鉴别分析，可以实现对7种芳香胺的检测，检测限为1 μmol/L，线性判别的准确率为94%。

Tan等[60]将 8-羟基喹啉（8-hydroxyqulnohne，8-HQ）基团引入到一种传统的功能单体3-氨基丙基三乙氧基硅烷（3-aminopropyltriethoxysilane，APTEs）中，作为荧光功能单体，并分别以Zn2+、Cd2+为模板离子，四乙氧基硅烷作为交联剂，采用表面印迹的方法制备了Zn2+、Cd2+的印迹聚合物（图5），非印迹聚合物中不加模板离子，并用这3种材料作为传感器测试Zn2+、Cd2+、Mg2+、Ca2+、Al3+5种金属离子，会得到一个荧光强度数据矩阵，采用主成分分析法对这些数据进行分析，可以较好地实现5种金属离子的识别。同时并以D-木糖做为模板分子，构建了指示剂取代分子印迹传感器阵列，用邻苯二酚作为竞争性指示剂来验证 MIP的特异性识别能力，利用2个印迹聚合物和1个非印迹聚合物组成MIP传感器阵列，检测8种不同的碳水化合物。实验结果表明，3个单元组成的传感器阵列可以有效识别 6种碳水化合物，当增加阵列中单元MIP的数量时，有利于实现对更多种类碳水化合物的识别。

Takeuchi等[61]采用3种蛋白质作为模板分子，并分别用丙烯酸（AA）和 2-二甲氨基-乙基丙烯酸酯（DMA） 两种酸性和碱性的物质作为功能单体，亚甲基二丙烯酰胺（MBAA）作为交联剂，引发聚合制备了6种不同的分子印迹聚合物材料（MIPs），并用同样的方法但是不加入模板分子合成两种非印迹聚合物材料（NMIPs）。使用所组成的传感器阵列结合高效液相色谱（HPLC）对多种蛋白质进行了检测，然后利用主成分分析（PCA）法对得到的多维数据进行降维分析，可以对蛋白质进行很好的识别。

图5 荧光离子印迹介孔硅材料示意图[60]

芦薇等[62]以三硝基甲苯（TNT）作为模板分子，丙烯酰胺（acrylamide）为功能单体，采用乳液聚合的方法制备了具有单分散性的 TNT分子印迹胶体微球，然后通过垂直沉降法进行自组装，用胶带将具有蛋白石结构的分子印迹胶体阵列固化，研究了该阵列在不同比例甲醇/水溶液中的光学响应。实验表明，当甲醇/水的体积比为 7∶3，TNT的浓度为20 mmol/L时，反射峰红移近24 nm，是非印迹胶体阵列的1.4倍，为TNT结构类似物的23倍，为TNT的快速裸眼检测提供了可能性。

4 结 语

分子印迹聚合物以其高选择性、特异性识别等特点被应用于传感器及化学传感器阵列领域，有着深刻的理论意义和广泛的应用前景。尤其是在化学传感器领域，利用分子印迹聚合物作为传感器的识别元件不失为一种有效的选择，它可以在恶劣的环境下对组分进行分析检测。但是到目前为止，其在化学传感器阵列领域的应用还仅仅局限在光化学传感器阵列方面，并且对其机理的研究还不够深入，在其所应用的领域内模板分子多是溶于有机相，对气相分子的识别研究较少；所加入的荧光单体或荧光试剂在聚合过程中只是简单地附着在三维空穴中，在洗脱过程中容易脱落，影响了其检测效果及重复使用次数；另外，MIPs的合成过程受多种因素的影响，如致孔剂、功能单体及交联剂用量、反应温度及时间等，这些都对其在各领域的应用造成了一定影响。

分子印迹技术在传感器及阵列领域的发展方向为：①运用量子化学及分子动力学模拟辅助实验，优化分子印迹聚合物的制备过程，加强传感机理方面的研究；②在光化学传感器领域，可用的荧光功能单体较少，因此开发出新型、含有双键及荧光性质稳定的荧光功能单体是很有意义的；③开发出以痕量或超痕量重金属离子、有毒气体分子为模板的印迹聚合物作为传感器组成阵列，实时快速地对污染物种类及含量做出检测；④迄今为止，分子印迹技术在传感器阵列领域的应用仅仅局限在光化学传感器阵列，希望在不久的将来可以将分子印迹技术更多地运用在电化学传感器阵列及质量敏感型传感器阵列领域，不断开发其在食品分析、药物控制、环境监测等方面的应用。

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