健康老年人的背侧注意网络：联合独立成分分析与功能连接分析

齐志刚，邬霞，孙黎，陈楠，李坤成

虽然阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的近记忆功能减退是大多数患者就诊的主要原因，但AD患者的情节记忆缺陷可能部分源于患者不能注意相关信息，并忽视无关信息，这种注意缺陷导致AD患者日常生活困难，并且可能是疾病的早期特征[1]。本次研究初步分析了健康老年人的背侧注意网络（dorsal attention network，DAN），旨在为进一步用于AD研究奠定基础。

材料与方法

1.一般资料

选择本院社区流行病调查中的25例健康老年人作为研究对象，其中男15例，女10例，年龄63～80岁，平均（72.0±1.0）岁。12例受试者有轻度高血压，所有病例均无脑卒中、精神病、药物滥用、中重度高血压、糖尿病等病史。所有受试者均进行血液生化、常规MRI、神经心理及神经系统专科检查。神经心理检查包括简易智能量表（mini－mental state examination，MMSE）、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）、Hachinski缺血指数量表及汉密尔顿抑郁量表。健康老年人MMSE评分＞28，CDR评分为0。受试者均签署知情同意书。

2.MRI扫描

采用Siemens Trio 3.0T磁共振仪，8通道头线圈。常规行T1WI、T2WI，排除有脑梗死、脑肿瘤等器质性病变的患者。静息态fMRI扫描采用梯度回波－平面回波序列（TE 40ms，TR 2000ms，翻转角90°，视野25.6cm×25.6cm，矩阵64×64，扫描28层，层厚4mm，层间距0）。采用三维磁化准备快速梯度回波序列获得 T1WI结构像（TE 2.2ms，TR 1900ms，TI 900ms，翻转角9°，视野25.6cm×25.6cm，矩阵224×256，共扫描176层，像素大小1mm×1mm×1mm）。扫描前告知受试者保持闭眼、安静、清醒状态，在下颌两侧安置海绵垫以固定头部。头动剔除标准：平移＞1mm，旋转＞1.5°。

3.数据后处理

静息态fMRI数据传入离线工作站进行后处理。

预处理使用SPM2软件，首先剔除前5个时间点的fMRI数据，然后对数据进行重排，将fMRI数据标准化到MNI模板（Montreal Neurological Institute），重采样体素大小为8mm×8mm×8mm，采用5mm半高全宽的高斯核对fMRI图像进行空间平滑；对每个体素的时间序列进行带通滤波，带限范围为0.01～0.08Hz。

独立成分分析（independent component analysis，ICA）使用group ICA for fMRI，处理步骤包括两次的主成分分析简化、ICA分离和重建，重建后的平均空间图被转化到Z轴用于显示。参照文献[2]方法建立DAN模板，模板中每个功能区均为半径5mm的球形，最适合成分即为DAN，单因素t检验[阈值：FDR（false discovery rate）校正，P＝0.05；最小聚簇：k＝10个像素，P＜0.01]获得组分析结果。

图1 fMRI独立成分分析提取的健康老年人DAN，红黄色区域表示网络的活性区域，主要位于双侧额顶叶、左侧尾状核和双侧小脑半球等。

基于体素时间序列的相关分析使用SPM2，以文献[3]中的左侧顶内沟（left intraparietal sulcus，L－IPs）活性峰值体素（Tal：X＝－42，Y＝－41，Z＝43）作为种子点，获得半径为8mm的球体作为模板，提取该模板内的平均时间序列，与其它脑区进行基于体素的时间序列相关分析，获得成对区域的相关系数；利用Fisher Z转换改善这些相关系数的正态分布，对单个Z值进行基于体素的随机效应t检验来获得与L－IPs有显著连接的脑区（P＜0.05，多重比较错误，强度＝10个体素）。

结 果

1.常规MRI检查

13例受试者双侧侧脑室旁少许片状异常信号提示轻度脑白质变性，19例受试者部分脑区的脑沟裂增宽，但无明显特异性。

2.静息态fMRI检查

健康老年人DAN包括以下区域（图1）：①前额叶，包括双侧背外侧前额叶[BA（Brodmann area）9、46]、双侧额叶眼区（BA8）、双侧运动前回（BA6）、左侧额叶内侧回（BA8）及眶额皮层（BA11）；②双侧顶内沟（BA7、40）；③双侧颞叶外侧皮层（右侧BA20，左侧BA37）；④右侧后扣带回（BA31）；⑤左侧尾状核；⑥左侧岛叶／腹外侧前额叶；⑦双侧小脑半球后叶下半月小叶。健康老年人DAN脑区分布在双侧半球，其活性簇中活性最高体素的Talairach坐标见表1。

表1 独立成分分析显示健康老年人DAN组成脑区坐标

基于体素时间序列的相关分析以L－IPs为兴趣区，获得与L－IPs有显著连接的脑区（图2）：①双侧顶下小叶（BA40）；②双侧额中回（BA10、46）；③左侧中央前回（BA6）；④双侧扣带回（左侧 BA24，右侧BA24、31）；⑤右侧丘脑；⑥左侧小脑半球后叶山坡。健康老年人与L－IPs有显著性连接活性簇中活性最高体素的Talairach坐标见表2。

表2 健康老年人与L－IPs有显著性功能连接的脑区坐标

讨 论

图2 fMRI基于体素的相关分析显示，健康老年人与L－IPs有显著性功能连接的脑区，图上红黄色区域表示连接活性区域，主要位于双侧额顶叶、右侧丘脑和左侧小脑半球。

已经有多篇任务驱动fMRI研究报道了人脑的注意功能[4]，但是利用静息态fMRI进行研究的报道较少[5]。静息态fMRI对于脑活性的研究是基于空间不同脑区神经元的血氧水平依赖信号的低频振荡（＜0.08Hz）在时间上的同步性，在此基础上获得的大范围脑活性网络可以从整体上反映脑功能改变，从而可以从全脑的角度研究多个脑区的活性及其在高级认知功能中的协同作用。

1.注意网络的研究意义

注意是意识的选择活动，代表认知加工的最初环节。研究显示AD早期阶段已出现注意缺陷，早于语言及视空间功能障碍[1]，但是相对于记忆障碍，注意过程缺陷常不易被觉察，可以认为研究注意功能障碍在发现AD早期征象方面更有意义，这也是本次研究的出发点。

2.背侧注意网络的空间构成

通过相同的注意网络测试任务，Fan等[6]利用事件相关fMRI呈现了人脑的警醒、定向和执行控制网络，其中定向网络分为下行反馈和上行反馈，下行反馈由额叶眼区和顶内沟组成的DAN负责。随着静息态fMRI的应用，Fox等[3]以顶内沟和额叶眼区作为兴趣区进行功能连接分析，Mantini等[2]利用ICA，结果都得到类似任务状态下的DAN。本研究利用ICA提取的DAN主要由额顶叶、后扣带回、顶内沟、颞叶外侧皮层、岛叶／腹外侧前额叶构成，可以看出DAN包括的脑区不仅限于顶内沟和额叶眼区，还包括运动前回和颞叶新皮层，这与近来的报道相一致[7]。值得一提的是健康老年人DAN包括小脑半球区域。最近有文献报道，小脑半球除了具有运动协调功能外，还广泛参与认知情感调节，特别在执行、学习和记忆、情感、注意等方面起重要作用[8]。一项视空间记忆引导眼球扫视的研究亦证实了小脑半球的激活[9]。小脑半球参与DAN构成，说明小脑半球损伤会导致定向网络的活性受损。

3.顶内沟在注意功能中的意义

顶内沟属于后顶叶的组成，其主要功能是编码视觉注意的空间位点和转移空间注意[10]，顶叶与视空间任务密切相关，当注意的物体位置发生变化时，可引起双侧顶上皮层的强激活[11]。单侧后顶叶损伤可导致不能引导视觉注意到损伤对侧空间。最近的一项关于视觉注意任务的研究中，对类人猿的顶叶及额叶同时侵入性记录研究，显示额叶在任务中更多是自上而下的内源性方面起作用，而顶叶可能反映了自下而上的外在性的注意控制[12]。以经典的L－IPs坐标为种子点的功能连接分析显示，DAN组成脑区与L－IPs均存在显著性功能连接，这也从某种程度上说明了顶内沟在DAN中的关键作用。

本文利用两种静息态fMRI数据分析手段来研究DAN。ICA是一种纯粹基于数据的后处理方法，不需要先验的解剖学知识来设定兴趣区，而是通过复杂运算将数据分解成多个在统计学意义上相互独立的成分。这些被称为独立成分的功能网络在生理状态下是紧密联系的，分析单个网络会忽略多个网络之间的相关性，这对于病理状态的分析是不够的。功能连接是分析兴趣区所有体素平均时间序列与全脑远隔部位体素时间序列之间的相关性，需要先验的解剖学基础来设定感兴趣区，可能会带来人为选择的偏倚。通过ICA获得种子点，进而分析该种子点的全脑功能连接，可以将这两种分析手段有效结合起来。

本研究用两种后处理手段来解析健康老年人DAN，得到了较为稳定的结果，为进一步研究认知损伤患者的注意功能奠定了基础。

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[2]Mantini D，Perrucci MG，Del Gratta C，et al.Electrophysiological signatures of resting state networks in the human brain[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（47）：13170－13175.

[3]Fox MD，Corbetta M，Snyder AZ，et al.Spontaneous neuronal activity distinguishes human dorsal and ventral attention systems[J].Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（26）：10046－10051.

[4]Stoppel CM，Boehler CN，Strumpf H，et al.Feature－based attention modulates direction－selective hemodynamic activity within human MT[J].Human Brain Mapping，2011，32（12）：2183－2192.

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[7]Sorg C，Riedl V，Mühlau M，et al.Selective changes of restingstate networks in individuals at risk for Alzheimer＇s disease[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（47）：18760－18765.

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[11]Vandenberghe R，Gitelman DR，Parrish TB，et al.Functional specificity of superior parietal mediation of spatial shifting[J].Neuroimage，2001，14（3）：661－673.

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