米非司酮对子宫肌瘤组织中ki-67表达的影响

关红琼 (海南农垦总医院妇产科，海南 海口 570311)

子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，至今仍是导致妇女子宫切除的首要原因。一直以来，手术是子宫肌瘤最常见和最成熟的治疗方法。近年来，有些学者探索用米非司酮治疗子宫肌瘤并取得了较好的临床效果［1-6］。本研究通过观察米非司酮对子宫肌瘤组织中细胞核增殖抗原ki-67表达的影响，探讨米非司酮治疗子宫肌瘤机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:本研究采用同期随机单盲前瞻性对照试验进行研究，研究时间:2011年7月～2012年6月。病历入选标准:①入住我院妇产科患子宫肌瘤的患者，拟行子宫切除术;②阴式B超提示子宫壁间肌瘤最大径线4～6 cm，无变性;③年龄40～50岁，月经周期基本规则，入院时为月经第7～14天;④患者同意参加试验，并签署知情同意书。病历排除标准:①合并明显的内分泌疾病和其他部位的肿瘤;②半年内服用激素类药物和治疗子宫肌瘤的中药;③有服用米非司酮禁忌证。剔除标准:最后病理不能确诊为子宫肌瘤或者肌瘤有变性。退出标准:出现严重药物不良反应，出现较重药物不良反应:频繁的恶心、呕吐，眩晕，子宫出血，药物过敏等，医生或者患者要求终止试验，但病例纳入安全性评价。入选患者60例，根据事先设计的随机数字表编号分为两组，其中试验组32例，对照组28例。完成试验60例。

1.2 方法

1.2.1 用药:试验组:患者每天上午9时一次口服米非司酮片100 mg(米非司酮片由北京紫竹药业有限公司提供，商品编号:B01008056 y，商品规格:25 mg*6＇S)，共 5 d，第 6 天手术。对照组:患者入院后不服用任何药物，直接手术。

1.2.2 检测ki-67:两组患者手术后，取最大的一个子宫肌瘤组织和相应的子宫肌层组织。标本常规固定、包埋、切片，具体步骤按即用型快捷免疫组化MaxVisionTM试剂盒(福建迈新生物技术开发有限公司提供)说明书操作，显微镜下观察结果。结果判断:用已知的阳性片作阳性对照，用缓冲液代替一抗作阴性对照，细胞核染成棕黄色为阳性。经高清晰彩色医学图文分析管理系统，计算阳性细胞百分率。

1.4 观察指标:观察使用米非司酮后的相关不良反应。

2 结果

2.1 两组ki-阳性率比较:试验组和对照组子宫肌瘤组织ki-67阳性率比较，差异有统计学意义(P＜0．05)，子宫肌层组织ki-67阳性率比较，差异无统计学意义。详见表1。

表1 两组子宫肌瘤组织和子宫肌层组织ki-67阳性率( ± s，%)

表1 两组子宫肌瘤组织和子宫肌层组织ki-67阳性率( ± s，%)

组别 例数 肌瘤组织 肌层组织试验组32 5．31 ±3．92 3．56 ±3．05对照组 28 8．43 ±2．82 3．39 ±3．82 t值 -3．5 0．19 P值0．0007 0．84

2.2 不良反应情况比较:服用米非司酮患者无明显的不良反应。

2.3 确诊情况:所有病例最后经病理确诊为子宫肌瘤且无变性，子宫内膜呈增生期改变。

3 讨论

细胞核增殖抗原ki-67是1983年发现的，半衰期不到1 h，但在整个有丝分裂期均可被检测到，能准确地评价细胞的增殖活性，是一种较为理想的评价细胞增生活性的生物标志物［7］。八十年代以来，在对子宫肌瘤发病的许多研究中证明，子宫肌瘤标本中细胞有丝分裂相明显增高。王凤莲等研究［7］:46例子宫肌瘤标本中36例ki-67高阳性表达，说明ki-67在子宫肌瘤的发病机制中有一定的作用。本研究发现:服用米非司酮后，子宫肌瘤组织中ki-67阳性率明显低于未用药组，表明米非司酮抑制子宫肌瘤细胞增殖，这可能是米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机制之一。米非司酮是炔诺酮的衍生物，为受体水平抗孕激素药物，但泡卵期用药可减少垂体FSH分泌，从而抑制卵巢中卵泡的生长、雌激素的产生。子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，雌孕激素在肌瘤的发病中起作用。本研究患者全部在泡卵期用药(黄体期用药因米非司酮拮抗孕激素，会发生阴道出血)，体内主要是雌激素，说明米非司酮可以通过抑制雌激素的产生而抑制肌瘤生长。米非司酮在肝脏代谢，用药前后注意检查肝功能，长期用药更需要注意。本研究病例数少，用药时间短，未见明显的不良反应，但长期用药是否安全仍需要进一步研究。子宫肌瘤在育龄妇女中的发病率＞20%［8］，部分肌瘤患者有月经改变而影响健康，但绝经后妇女肌瘤逐渐缩小甚至消失。米非司酮为子宫肌瘤患者(特别是临近绝经妇女)提供一种治疗方法，具有广泛的应用前景。

［1］ 刘慧俭．米非司酮治疗子宫肌瘤120例临床效果观察［J］．中国妇幼保健，2006，21(12):1739．

［2］ Kevin Fiscella，Steven H．Eisinger，Sean Meldrum，et al．Effect of Mifepristone for Symptomatic Leiomyomata on Quality of life and Uterine Size:A Randomized Controlled Trial［J］．American College of Obstetricians and Gynecologists，2006，108:1381．

［3］ Steve H．Eisinger，Julietta Fiscella，Thomas Bonfiglio，et al．Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata［J］．European Journal of Obstetrics＆Gynecology and Reproductive Biology，2009，146(2):215．

［4］ Mukherjee S，Chakraborty S．A study evaluating the effect of mifepristone RU-486)for the treatment of leiomyomata uteri［J］．Niger Med J，2011，52(3):150．

［5］ Feng C，Meldrum S，Fiscella K．Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone［J］．Int J Gynaecol Obstet，2010，109(2):121．

［6］ 戴青松，李解方．前列腺癌中Ki-67抗原的研究进展［J］．医学综述，2009，15(8):1177．

［7］ 王凤莲，陈殿刚，孙丰翠，等．子宫肌瘤患者ki-67、孕激素受体及细胞凋亡相关性研究［J］．泰山医学院学报，2004，25(3):183．

［8］ 乐 杰．妇产科学［M］．北京:人民卫生出版社，2011:269．