西格列汀联合二甲双胍治疗磺脲类药物失效老年糖尿病患者的临床观察

何 静，陆秀红，张 圭，刘 伟，杨 溢（中国武装警察部队广东省总队医院老年科，广东 广州 510515）

老年糖尿病患者的特点是病程长，胰岛功能差且易发生低血糖。临床上磺脲类药物（SU）通过促进β细胞分泌胰岛素来降低血糖，但随着病程的进展，对老年糖尿病患者的疗效渐减弱，以至于发生SU继发性失效（SFS）。

1 资料与方法

1.1 一般资料：按WHO标准诊断为2型糖尿病患者，年龄均＞63岁，不伴有心、肝、肾、脑等重要脏器病变，有至少1年SU治疗有效病史，目前SU足量至少已3个月（格列本脲10 mg／d，格列齐特320 mg／d，格列吡嗪30 mg/d），空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L，糖化血红蛋白＞8%，诊断为SU继发失效。共34例，男15例，女19例，年龄（70.6±5.7）岁，糖尿病病程（6.5±2.1）年，体重指数（B M I）（24.8±2.2）kg/m2。

1.2 方法：维持饮食、运动不变，停用磺脲类降糖药物，治疗组采用西格列汀100 mg/d，联合二甲双胍（0.25～1.5 g/d）根据血糖调整计量疗程12周；对照组采用预混胰岛素1～2次/d皮下注射，根据血糖调整剂量，疗程12周。比较治疗组与对照组指标：FBG、三餐后2 h血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹C肽（FCp）、早餐后2 h C肽（PCp）、血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、BMI。

1.3 统计学处理：使用SPSS 13.0对各项资料进行统计、分析，各项参数以均数±标准差（±s）表示，采用t和χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前后FBG、2HpG、HbA1C比较见表1。两组治疗前后FCp、PCp比较见表2。治疗期间治疗组低血糖发次数为0，对照组低血糖发生平均次数为3次/人。

表1 两组治疗前后FBG、2HpG、HbA1C比较（±s）

表1 两组治疗前后FBG、2HpG、HbA1C比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与治疗组比较，②P＞0.05

组别 时间 FBG（mmol/L） 2HpG（mmol/L） HbA1C（%）治疗组 治疗前 8.42±1.52 13.49±2.21 8.55±0.64治疗后 6.55±1.22 8.57±1.28 7.01±0.84对照组 治疗前 8.40±1.91 13.36±2.28 8.46±0.67治疗后 6.42±1.48①② 8.31±1.68①② 6.80±0.50①②

表2 两组治疗前后FCp、PCp比较（±s，pmol/ml）

表2 两组治疗前后FCp、PCp比较（±s，pmol/ml）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与治疗组比较，②P＞0.05

组别 时间 FCp PCp治疗组 治疗前 0.85±0.23 2.05±0.52治疗后 0.92±0.20 2.51±0.50对照组 治疗前 0.86±0.25 2.08±0.55治疗后 0.94±0.24①② 2.42±0.56①②

3 讨论

糖尿病随着病情的进展，胰岛B细胞功能减退可能是SFS（磺脲类药物继发失效）最为主要的原因[1]。此时，改善胰岛功能有利于维持血糖稳定。而老年糖尿病患者由于生理机能减退、肾功能低下，药物排泄速度慢，容易在体内蓄积而发生低血糖。同时，由于老年糖尿病患者垂体、肾上腺皮质功能的减退，胰高血糖素的减少，也增加了低血糖的发生率。另外，部分老年糖尿病患者伴有老年痴呆、脑出血、梗赛后遗症，不具备例如胰岛素注射等操作的能力，更需要一种更加安全、简单、有效的治疗方法。临床上通常停用SU，单用胰岛素治疗，但该方案低血糖和体重增加、水肿等不良反应增多，且需要具备一定操作能力[2]。对比此法，根据我科近年临床实践，SUS老年患者直接改用西格列汀联合二甲双胍控制也可较好控制该类患者血糖情况，同时减少低血糖发生。

本研究结果提示：治疗后两组患者均能达到良好的血糖控制水平，说明西格列汀联合二甲双胍治疗与预混胰岛素相比于控制血糖方面效果相当。但治疗组低血糖发生率明显低于对照组，对于老年患者更加安全且医从性好，且西格列汀组对于胆固醇、三酰甘油等代谢指标也有一定改善。两组的治疗均可以改善患者C肽水平，但治疗组空腹及餐后C肽均有提高。

2型糖尿病的发病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷有关。慢性高血糖加重胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺血。磺脲类药物具有刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，降低血糖的作用，是2型糖尿病常用药物之一。SUF是临床上棘手问题，一般认为疾病本身的因素包扩肝脏、外周阻组织对胰岛素抵抗及β细胞功能损害都可能是SUF的发病机制。研究表示，长期和大剂量使用磺脲类药物，可能会导致磺脲受体基因结构的突变，使SUF更易发生。西格列汀是一类新型降糖药物，通过阻断肠促胰岛素的降解而发挥降糖作用，研究该类药物有生理性降糖作用及葡萄糖水平依赖性血糖调节作用等多个优点[3]。在多个西格列汀联合二甲双胍与磺脲类联合二甲双胍对比研究结果表明，西格列汀血糖控制效果不劣于磺脲类联用二甲双胍，且相较磺脲类有不升高体重、低血糖风险低、医从性好等优点[4]。

国外有研究表明西格列汀可增加糖尿病大鼠胰岛细胞数量及胰岛素储备量，且这个作用在其作用11周左右即可出现。提示西格列汀可以有效改善β细胞功能。

研究还表明西格列汀可明显改善糖尿病大鼠低密度脂蛋白、三酰甘油水平，同时能改善脂肪肝病情[5]。

本研究显示，SUF的2型糖尿病老年患者，应用可直接使用西格列汀联合二甲双胍控制，西格列汀通过抑制肠促胰岛素的降解发挥降糖作用，不仅能显著改善血糖控制：HbA1c、FPG、PPG，研究还表明可以显著改善胰岛素分泌和β细胞功能指标，低血糖发生风险低，依从性好，对于老年人而言为一种简便、安全、有效的治疗方案。

[1] 程 桦,傅祖植,李 焱,等.四项基本临床试验在非胰岛素依赖型糖尿病优降糖继发失效时的应用[J].中国糖尿病杂志,1994,12(1)：130.

[2] Janka HU,Plewe G,Riddle MC,et al.Comparison of basal insulin added tooralagents versus twice daily premixed insulin as intitial insulin thererapy for type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(2)：254.

[3] Bo Ahren,James E.Improved meal-relatedβ-cell function and insulin sensitivitiy by the dipeptidylpeptidase-IVinhibitorvildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year[J].Diabetes care,2005,28(11)：1936.

[4] 吴德云,马维青,汪沪光,等.2型糖尿病患者单用二甲双瓜血糖控制不佳加用二肽激肽酶-4抑制剂西格列汀疗效观察[J].临床荟萃,2011,26(1)：20.

[5] James MU,John W,Yun PZ,et al.Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic,βcell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes[J].Diabetes,2006,55(6)：1695.