布洛芬分散片的药效学研究

杨凤玉 孙海清

内蒙古自治区赤峰上京内分泌专科医院，内蒙古赤峰 024000

布洛芬（Ibuprofen）化学结构属于丙酸衍生化合物，又称异丁基苯丙酸，是临床上一种常用的非类固醇类抗炎药。有研究表明[1]，布洛芬有许多药理作用，如解热、镇痛和抗风湿等，在临床上被用于治疗类风湿性关节炎、急性痛风、骨骼肌疾病、退热与镇痛等疾病[2]；临床上常常用于治疗由感冒所致的头痛、发热、鼻塞与咳嗽等症状[3]。然而布洛芬普通片存在诸多不足，如服用剂量大、水溶性差和胃肠道反应重等，为解决上述不足，同时增加其生物利用度与快速溶解，本研究以布洛芬口服普通片剂为对照组、布洛芬分散片为实验组，在小鼠、大鼠和家兔模型上观察布洛芬分散片药理效果，并探索布洛芬分散片的抗炎、解热与镇痛药理作用，为开发布洛芬分散片提供科学的药理依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物 Wistar 雄性大鼠50只，体重150～200 g；新西兰家兔32只，体重1.5～2.0 kg，雌雄各半；昆明种小鼠60只，体重 18～20 g，雌雄各半。

1.1.2 药品与试剂 以山东大学药学院赵焰方法研制布洛芬分散片（0.1 g/片）[4]；布洛芬普通片，每片 0.1 g，山东新华制药厂生产；角叉菜胶与内毒素均为Sigma公司产品。

1.2 方法

1.2.1 观察布洛芬分散片对大鼠炎症模型[5]的抗炎作用 取50只雄性Wistar大鼠，禁食12～16h 之后，将大鼠分为5组，每组10只。①空白组；②高剂量布洛芬分散片组（高剂量组，110.0mg/kg）；③中剂量布洛芬分散片组（中剂量组，55.0mg/kg）；④低剂量布洛芬分散片组（低剂量组，27.5 mg/kg）；⑤布洛芬普通片剂溶液组（片剂组，55.0 mg/kg）。布洛芬分散片分为高、中和低3 种剂量，其剂量依照体表面积计算，分别相当于人体给药剂量的1倍、1/2倍与1/4倍。上述药物经灌胃给药1 h后，在大鼠右后足跖部位，腱膜下注射0.1 mL 1%角叉菜胶，制造炎症模型，4 h 内足跖肿胀的程度用长度测量，以毫米（mm）表示，用窄带尺测量踝关节圆的周长，每小时测量一次，准确记录Wistar大鼠足跖炎症前后的周长，计算足跖炎症前后的周长差值，然后进行统计学分析。

1.2.2 布洛芬分散片对小鼠疼痛模型[6]的镇痛作用 随机取昆明小鼠60只并分为5组，每组12只。①空白组；②高剂量组（250.0 mg/kg）；③中剂量组（125.0 mg/kg）；④低剂量组（62.5 mg/kg）；⑤普通片剂组（125.0 mg/kg）。布洛芬分散片分为高、中和低3 种剂量，其剂量依照体表面积计算，分别相当于人体给药剂量的1倍、1/2倍与1/4倍。上述药物经灌胃途径给药1 h后，取小鼠腹腔注射药物，缓慢注射药物0.7%醋酸溶液（10mL/kg）。在腹腔注射给药后，观察5～15min，统计小鼠扭体次数。以扭体次数作为评价指标，评价布洛芬分散片对小鼠的镇痛作用。

1.2.3 布洛芬分散片对家兔发热模型的解热作用 随机取新西兰家兔32只，间断测量肛温共3次，温度波动在0.5℃范围内。根据家兔体重5.0 mg/kg 计算给药剂量，静脉注射大肠埃希菌类毒素生理盐水注射溶液[7]，在静脉注射1 h后，选取体温升高0.6℃以上的新西兰家兔，将其分成4组，每组8只新西兰家兔。①空白组；②高剂量组（60 mg/kg）；③低剂量组（30.0 mg/kg）；④片剂组（30.0 mg/kg）。根据家兔体表面积计算布洛芬分散片高与低两种剂量，高剂量相当于人体给药剂量的1倍，而低剂量相当于人体给药剂量的1/2倍，仔细记录实验家兔4 h 内体温波动升降变化，以用药前后体温差值作为家兔发热模型评价指标，以此评价布洛芬分散片对家兔的解热作用。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 15.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 布洛芬分散片对大鼠炎症模型的抗炎作用

用布洛芬分散片低、中和高剂量组分别与空白组比较，统计结果证明，关节肿胀程度明显减轻（P＜0.01）；低、中和高剂量组之间两两进行比较，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。其抗角叉菜胶致大鼠足跖炎性肿胀模型作用结果见表1。

表1 布洛芬分散片对足跖炎性肿胀的影响（±s，n=10）

表1 布洛芬分散片对足跖炎性肿胀的影响（±s，n=10）

注：与空白组比较，*P＜0.01；F值为低、中和高剂量组之间比较所得

组别 剂量（mg/kg）不同时间足跖肿胀程度差值（mm）1 h 2 h 3 h 4 h空白组高剂量组中剂量组低剂量组片剂组F值P值0 110 55 27.5 55 3.02±0.24 1.01±0.17*2.07±0.39*2.56±0.26*2.10±0.43 4.04＜0.01 4.54±0.33 2.02±0.17*3.01±0.49*3.39±0.33*2.92±0.38 5.25＜0.01 6.17±0.27 2.56±0.59*3.52±0.30*4.37±0.27*3.50±0.30 6.17＜0.01 7.25±0.31 3.45±0.32*3.88±0.21*5.02±0.50*4.24±0.59 6.89＜0.01

2.2 布洛芬分散片对小鼠疼痛模型的镇痛作用

用布洛芬分散片低、中和高剂量组分别与片剂组、空白组进行分析比较，小鼠扭体次数显著减少，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；低、中和高剂量之间两两比较，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。其对醋酸致小鼠疼痛模型的镇痛作用见表2。

表2 布洛芬分散片对醋酸致小鼠疼痛作用的影响（±s，n=12）

表2 布洛芬分散片对醋酸致小鼠疼痛作用的影响（±s，n=12）

注：与空白组比较，*P＜0.01；F值为低、中和高剂量组之间比较所得

组别 剂量（mg/kg）扭体次数（次）空白组高剂量组中剂量组低剂量组片剂组F值P值0 250.0 125.0 62.5 125.0 58.3±4.6 8.3 ±2.7*34.6±3.4*42.7±3.6*35.6±4.3*7.27＜0.01

2.3 布洛芬分散片对家兔发热模型的解热作用

在布洛芬分散片低和高剂量组之间比较，差异有高度统计学有意义（P＜0.01）；用布洛芬分散片低、高剂量组与空白组分别比较，家兔体温显著降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。其对家兔的解热作用见表3。

3 讨论

布洛芬化学结构属于丙酸衍生化合物，亦称非类固醇类抗炎药，临床上常用于解热镇痛、类风湿性关节炎、急性痛风、骨骼肌疾病等症状与疾病，在20 世纪70年代美国已经投入市场，作为一种新型药品，是第一个获得批准进入全球OTC 市场的非处方药品，国内外药典都收载有布洛芬药物[8-9]。当前作为我国深化医药卫生体制改革的基本药物之一，应用非常广泛与廉价。但在临床应用中也存在不足，布洛芬口服片往往给吞咽困难的患者带来不便。布洛芬液体制剂虽然口服比较方便，但服用剂量难以准确把握，以及存在着外包装、物流和仓储不便等系列问题。本研究当中的布洛芬分散片相比较而言有许多优点，如剂量易于准确把握，携带比较方便，在水中能快速膨胀与崩解，形成均匀的混悬溶液，兼有同时具备片剂和液体制剂的优点，具有服用方便、药物溶出与体内吸收迅速、生物利用度非常高、临床疗效更好等特点[10]。本实验研究证实，对大鼠角叉菜胶所致足跖肿胀模型布洛芬分散片有显著的抗炎作用，对小鼠醋酸所致疼痛模型有显著镇痛作用，对内毒素所致家兔发热模型有明显解热作用。在等剂量下，其作用与布洛芬普通片剂相同，因此布洛芬分散片可以作为一种新剂型开发利用。

表3 布洛芬分散片对内毒素所致家兔发热作用的影响（±s，n=8）

表3 布洛芬分散片对内毒素所致家兔发热作用的影响（±s，n=8）

注：与空白组比较，*P＜0.01；F值为低、中和高剂量组之间比较所得

组别 剂量（mg/kg）给类毒素前（℃）不同时间给药后体温与直觉体温差值（℃）1 h 2 h 3 h 4 h空白组高剂量组低剂量组片剂组F值P值0 60.0 30.0 30.0 39.66 ±0.34 38.89 ±0.10 38.99 ±0.11 38.89 ±0.27 1.34 ±0.11 0.27±0.00*0.61±0.07*0.77±0.08 5.77＜0.01 1.54±0.05 0.15±0.08*0.51±0.07*0.55±0.07 4.52＜0.01 1.58±0.03 0.24±0.06*0.67±0.12*0.65±0.06 4.96＜0.01 1.53 ±0.12 0.08 ±0.07*0.86 ±0.12*0.93 ±0.11 6.23＜0.01

[1]Milani M，Iacobelli P.Vaginal use of Ibuprofen isobutanolammonium（ginenorm）： efficacy，tolerability，and pharmacokinetic data： a review of available data[J].ISRN Obstet Gynecol，2012：673131.

[2]Sogias IA，Williams AC，Khutoryanskiy VV.Chitosan-based mucoad hesive tablets for oral delivery of ibuprofen[J].Int J Pharm，2012，436（1-2）：602-610.

[3]Stahl J，Blume B，Bienas S，et al.The comparability of in vitro and ex vivo studies on the percutaneous permeation of topical formulations containing Ibuprofen[J].Altern Lab Anim.2012，40（2）：91-98.

[4]Stahl J，Wohlert M，Kietzmann M.The effect of formulation vehicles on the in vitro percutaneous permeation of ibuprofen [J].BMC Pharmacol，2011，11：12.

[5]杨琪伟，杨莉，熊爱珍，等.赤芍和白芍抗炎作用的UPLC-MS 代谢组学初步研究[J].中国中药杂志，2011，36（6）：694-697.

[6]吴建璋，文永新，黄永林，等.苦玄参提取物对小鼠的抗炎及镇痛作用[J].中国医院药学杂志，2012，32（16）：1303-1304.

[7]Gouyon JB，Kibleur Y.Efficacy and tolerability of enteral formulations of ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants[J].Clin Ther，2010，32（10）：1740-1748.

[8]Waters LJ，Bedford S，Parkes GM.Controlled microwave processing applied to the pharmaceutical formulation of ibuprofen[J].AAPS Pharm Sci Tech，2011，12（4）：1038-1043.

[9]Plakkot S，de Matas M，York P， et al.Comminution of ibuprofen to produce nano-particles for rapid dissolution [J].Int J Pharm，2011，415（1-2）：307-314.

[10]Ogaji IJ，Hoag SW.Effect of grewia gum as a suspending agent on ibuprofen pediatric formulation[J].AAPS Pharm Sci Tech，2011，12（2）：507-513.