桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤疗效的Meta分析

蒋志滨， 于蓓蓓， 华浩明， 渠景连， 杨星君

(南京中医药大学基础医学院，江苏南京210046)

子宫肌瘤是女性生殖器官最常见的良性肿瘤，多发于30～50岁妇女，发病率为20% ～30% ，占女性生殖器官良性肿瘤的52%［1］。本实验分析了39篇桂枝茯苓胶囊单一或配伍米非司酮对比米非司酮治疗子宫肌瘤临床随机对照试验相关报道，使用Meta分析法对符合纳入标准的文献进行了荟萃分析，具体过程和结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以主题桂枝茯苓胶囊并且包含子宫肌瘤为内容检索条件，检索控制条件不限，对中国知网 (CNKI，1979年1月—2012年1月)、中国生物医学文献数据库 (1979年1月—2012年1月)、维普数据库 (1989年1月—2012年1月)进行精确检索，并向药企 (江苏康缘股份有限公司)索取资料。

1.2 纳入标准 患者年龄不限，经过明确的B超或妇科检查判断为子宫肌瘤者;文章内容为桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤的研究;研究以桂枝茯苓胶囊+米非司酮为干预措施，米非司酮为对照组;研究指标应包括B超下子宫肌瘤体积与血清激素水平:血清促卵泡素 (Follicle-Stimulating Hormone，FSH)、黄体生成素 (Luteinizing Hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕激素(Progesterone，P)。

同时符合以上四点予以纳入。

1.3 资料提取 首先，由两位小组成员独立进行资料纳入。通过阅读文题及摘要排除明显不符合纳入标准的研究，对可能符合纳入标准的研究阅读全文进行判断。两人交叉核对纳入结果，对于有分歧的研究交由第三位成员讨论决定是否纳入。

1.4 统计方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。首先对各研究进行异质性检验以P＜0.05为检验水准。当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型;如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性的来源;如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。连续变量采用加权均数差 (Weighted Mean Difference，WMD)或标准化均数差 (Standard Mean Difference，SMD)，分类变量采用相对危险度 (Risk Ratio，RR)，两者效应量均用95%置信区间(Confidence Interval，CI)表示，P≤0.05认为差异有统计学意义。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性［2］。

2 结果

2.1 检索结果 按检索策略，共查到相关文献211篇。资料提取后最终纳入10个随机对照试验，共1036例患者。具体文献筛选各流程结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow schem e

2.2 纳入研究的概况 纳入研究的基本特征见表1。风险偏倚分析方面10篇文献中只有1篇文献［10］明确采用随机数字法，未提及随机分配文献1篇［9］，其余8篇均仅提及随机字样;所有的文献均未提及分配隐藏和盲法的使用，具体偏倚风险图见图2。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of eligible data

图2 纳入文献的偏倚风险Fig.2 Bias risk for eligib le literature

2.3 B超下子宫肌瘤体积差 共纳入2个剂量组，合计试验 7 个［4-8，10，11］，采用治疗后的试验组和对照组的均值之差作为合并效应值，其中肌瘤体积要求不大于8 cm3。由于异质性检验P＞0.5，故采用固定效应模型合并效应值。见图3。

Meta分析结果 ［WMD=－1.08，95%CI(－1.26，－0.90)］表明:经桂枝茯苓胶囊+米非司酮治疗后，肌瘤体积比单纯用米非司酮缩小了1.08 cm3，95%CI的上、下限均小于0，差别有统计学意义，试验组优于对照组。

2.4 血清激素水平 共纳入3个剂量组，合计试验 8 个［3，4，6-9，11-12］。采用各指标治疗后的试验组和对照组的均值之差作为合并效应值。由于异质性检验P＜0.05，故采用随机效应模型合并效应值。见图4～7。

Meta分析结果 ［FSH:WMD=－0.95，95%CI(－2.56，0.66);LH:WMD= －0.92，95%CI(－2.45，0.61);E2:WMD= －6.26，95%CI(－11.21， －1.3);P:WMD= －0.61，95%CI(－1.68，0.47)］表明:试验组对比对照组在FSH、LH、P 3个指标方面均微小下降，但研究结果无统计学意义;在指标E2方面评价下降了6.26 pmol/L，差别有统计学意义。

2.5 远期疗效及不良反应 其中有5篇研究文献［3-7］报道了随访结果，均说明治疗组远期疗效优于对照组;另有4篇研究文献［4-6，9］报道了不良反应发生情况，治疗组和对照组均仅有少数患者在服药早期出现轻微的潮热、恶心、乏力等症状，在继服或停服后消失，未见肝肾功能损害等其他严重不良反应。

3 讨论

现代医学研究普遍认为，子宫肌瘤是雌激素(E)、孕激素 (P)依赖性肿瘤。以往主要采取手术治疗，近年来学者们对其病因学进行研究，现已提出药物治疗手段，尤其适用于围绝经期有症状子宫肌瘤患者的保守治疗和生育期妇女的术前准备［13］。西药在治疗子宫肌瘤方面主要以激素类药物为主，其中米非司酮通过竞争性抑制P和非竞争性抗E作用，对缩小患者肌瘤体积疗效显著，且副作用较少。

中医学认为子宫肌瘤属于“癥瘕”范畴，认为情志抑郁、内伤饮食、气滞寒凝、瘀血痰湿内结为病因病机，因此，临床常以行气活血、散寒化痰、软坚消结为法，给予辨证施治。因本病服药治疗的疗程较长，一般1个疗程需3个月，故临床时运用中成药，患者的依从性较高。桂枝茯苓胶囊就是中医常用的治疗子宫肌瘤的中成药。该方组成即汉代张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉病》之桂枝茯苓丸，由江苏康缘股份有限公司采用现代工艺将丸剂改成胶囊剂。

图3 桂枝茯苓胶囊+米非司酮治疗子宫肌瘤体积缩小的7个临床试验的Meta分析结果Fig.3 Meta-analysis results for 7 clinical trials of reduced hysterom yoma by Guizhi Fu ling Capsu le and M ifep ristone

图4 桂枝茯苓胶囊+米非司酮治疗子宫肌瘤对FSH影响的8个临床试验的Meta分析结果Fig.4 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected FSH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

图5 桂枝茯苓胶囊+米非司酮治疗子宫肌瘤对LH影响的8个临床试验的Meta分析结果Fig.5 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected LH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

图6 桂枝茯苓胶囊+米非司酮治疗子宫肌瘤对E2影响的8个临床试验的Meta分析结果Fig.6 Meta-analysis resu lts of 8 clinical trials for hysterom yoma affected E2 by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

图7 桂枝茯苓胶囊+米非司酮治疗子宫肌瘤对P影响的8个临床试验的Meta分析结果Fig.7 Meta-analysis results of 8 clinical trials for hysterom yoma affected P by Guizhi Fuling Capsule

据本研究2.3项、2.4项中的Meta分析结果可得出结论如下:肌瘤体积WMD=－1.08(＜0)，95%CI小于0且包含－1.08，有统计学意义，故认为联合用药能够更有效地缩小子宫肌瘤体积;E2指标的WMD=－6.26(＜0)，95%CI小于0且包含－6.26，有统计学意义，故认为联合用药能够更有效的降低E2水平;指标FSH、LH、P的WMD虽都小于0，但由于95%CI均不小于0，故无统计学意义。综上所述，可以认为桂枝茯苓胶囊联合米非司酮是目前临床上药物保守治疗子宫肌瘤，缩小肌瘤体积，降低机体E2水平的有效组合。另宋氏等曾就桂枝茯苓胶囊与西药治疗子宫肌瘤的疗效进行过系统评价［2］。本研究相比宋氏等的报道，有以下方法上的不同:本研究固定了比较对象，且仅对符合要求的两篇及两篇以上的研究文献进行合并分析;在用药剂量也进行了分组研究;在选择合并效应值方面并没有简单的使用治疗前后均值及标准差的差值作为合并效应，而是在治疗前两组基线对齐的基础上，直接采用治疗后两组的均值的差值作为合并效应值。最后，本研究尚有不足之处，如文献质量不高、各随机对照试验未使用分配隐藏和盲法。希望今后发表的中成药相关随机临床试验文献报道能在这些方面逐步完善，为循证医学提供更加可靠的临床证据。

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