瑞舒伐他汀联合维生素C对维持性血液透析患者微炎症反应的影响

汤迎春

安徽省芜湖市第二人民医院肾内科，安徽芜湖 241000

微炎症状态是指维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者没有全身或局部急性的临床感染征象，但存在低水平、持续的炎症状态，表现为炎症因子的轻度升高，具有持续及相对隐匿性的特点[1-3]。微炎症状态能提高患者发生心血管事件的风险，而心血管疾病又会导致终末期肾病患者病死率的上升[4]。因此探讨药物干预MHD患者微炎症状态具有较为深刻的意义，本研究拟观察瑞舒伐他汀联合维生素C对MHD患者微炎症状态的影响，并探讨两者联合应用的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年12月～2013年1月安徽省芜湖市第二人民医院（以下简称“我院”）肾内科收治的行MHD的 42 例慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）患者为研究对象，其中男25例，女17例；年龄41～72岁，平均（55.2±7.3）岁；透析时间为 10.5～39.4 个月；体重指数（BMI）为 19.9～26.2 kg/m2；原发病：糖尿病肾病15例，慢性肾小球肾炎11例，高血压肾损害6例，多囊肾与慢性间质性肾炎各3例，梗阻性肾病4例。本研究获得患者知情同意，并取得我院伦理委员会批准。病例纳入标准：①病情较稳定，持续透析时间超过半年；②近半年内未使用任何非甾体类抗炎类或糖皮质激素类药物；③近3个月内未使用调脂药物；④患有恶性肿瘤、严重感染、心脑血管疾病及肝功能不全者均被排除。按随机数字表格法分为对照组和观察组，各21例。两组患者在性别、平均年龄、透析时间、BMI等基础资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

42例患者均给予改善贫血、调节血压、血糖、钙磷代谢等常规的对症治疗。透析方法：采用德国贝朗710500R型血液透析机（透析器：150G，膜面积1.5 m2；透析液：碳酸氢钠），设置血流量为200～300 mL/min，透析液流量为500 mL/min，2～3 次/周，4.0～4.5 h/次。 两组患者均于每次透析结束后给予维生素C（北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：20101125，0.1 g/片），2片/次，3次/d。观察组患者在上述治疗基础上加用瑞舒伐他钙汀片（商品名：托妥，批号：100906，南京正大天晴有限公司生产，10 mg/片）治疗，用药剂量根据患者的个体差异进行调整，常用剂量在10～40 mg范围内，每日1次，口服。两组患者疗程均为3个月。同时，记录两组患者药物不良反应情况。

1.3 检测指标

分别于治疗前与治疗1个疗程后采集两组患者空腹肘静脉血。血清炎症指标：采用酶联免疫吸附法测定白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，免疫比浊法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）；营养指标：采用免疫散射比浊法测定前白蛋白（PA）与转铁蛋白（TF），而血清白蛋白（ALB）采用 Bkmen生化仪检测；血脂水平与肾功能指标：同样采用Bkmen生化仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿素氮（BUN）及血肌酐（Cr）；另外，应用彩色多普勒超声诊断仪测定患者左心室舒张末内径（LVDd）、室后壁舒张末厚度（LVP-WT）、室间隔舒张末厚度（IVST），并根据Devereux公式计算出左心室重量指数（LVMI）与左心室重量（LVM）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清炎症指标与营养指标的比较

与治疗前相比，治疗后观察组和对照组患者的血清炎症指标hs-CRP、IL-6及TNF-α均明显下降（P＜0.05），营养指标ALB、PA 及 TF均明显上升（P ＜ 0.05）。且治疗后，观察组的血清炎症指标比对照组显著性降低，营养指标比对照组显著性升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

2.2 两组治疗前后血脂水平与肾功能指标的比较

与治疗前相比，治疗后观察组和对照组患者的TG、TC、HDL-C及LDL-C血脂水平均明显下降；治疗后，观察组的TG、TC、LDL-C水平比对照组显著性降低，HDL-C明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但两组的肾功能指标BUN、Cr治疗前后及组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后左心室重量、左心室重量指数及室间隔舒张末厚度指标的比较

与治疗前相比，治疗后观察组患者的LVM、LVMI及IVST指标均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组无明显变化。见表4。

2.4 两组不良反应情况

治疗期间，对照组和观察组患者均未发生药物不良反应。

3 讨论

CRF患者常需血液透析进行治疗，使得患者长期处于微炎症状态[5]。微炎症状态是指患者机体的各种微生物、内毒素、化学物质、免疫复合物、补体等刺激下，以单核巨噬细胞系统激活，CRP、IL-6、TNF-α等为主的炎症细胞因子释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎症反应[6-7]。这种慢性的、轻微的炎症反应状态症状并不明显，具有持续及相对隐匿性，其实质是免疫性炎症[8-9]。国外相关文献报道，CRF患者微炎症状态与营养不良、动脉粥样硬化综合征及高病死率之间存在密切关系。CRP、IL-6及TNF-α指标能够灵敏、客观地反映微炎症状态，可在早期发现微炎症状态，具有明显的临床价值。此外，ALB、PA及TF的水平可以反映患者的营养状况，故选择上述检测指标观察。

表2 两组治疗前后血清炎症指标与营养指标的比较（±s）

表2 两组治疗前后血清炎症指标与营养指标的比较（±s）

注： 与本组治疗前比较，t=7.332，aP ＜ 0.05；t=9.205，bP ＜ 0.05；t=5.137，cP ＜ 0.05；t=8.652，dP ＜ 0.05； t=6.571，eP ＜ 0.05；t=5.433，fP ＜0.05；t=14.368，gP ＜ 0.05；t=21.335，hP ＜ 0.05；t=7.359，iP ＜ 0.05； t=8.015，jP ＜ 0.05；t=11.586，kP ＜ 0.05；t=17.215，lP ＜ 0.05。 与对照组比较，t=7.268，mP ＜ 0.05；t=13.254，nP ＜ 0.05；t=15.463，oP ＜ 0.05；t=9.730，pP ＜ 0.05；t=4.099，qP ＜ 0.05；t=7.483，rP ＜ 0.05；hs-CRP：超敏 C 反应蛋白；IL-6：白介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；ALB：白蛋白；PA：前白蛋白；TF：转铁蛋白

对照组（n=21）治疗前治疗后观察组（n=21）治疗前治疗后9.34±1.15 7.02±1.02a 9.47±1.01 5.08±0.74gm 14.84±1.08 11.61±1.12b 15.01±1.31 7.71±1.02hn 2.28±0.23 1.84±0.15c 2.31±0.24 1.15±0.11io 31.7±5.3 34.6±3.1d 31.2±6.4 37.1±2.2jp 0.29±0.04 0.32±0.03e 0.27±0.05 0.38±0.06kq 1.91±0.53 2.31±0.12f 1.93±0.21 2.53±0.34lr组别 hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（μg/L） ALB（g/L） PA（g/L） TF（g/L）

表3 两组治疗前后血脂水平与肾功能指标的比较（±s）

表3 两组治疗前后血脂水平与肾功能指标的比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，t=4.191，aP ＜ 0.05；t=3.833，bP ＜ 0.05；t=6.484，cP ＜ 0.05；t=3.218，dP ＜ 0.05；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；BUN：血尿素氮；Cr：血肌酐

对照组（n=21）治疗前治疗后观察组（n=21）治疗前治疗后1.73±0.44 1.47±0.32 1.76±0.35 1.15±0.23a 5.65±0.37 4.99±0.30 5.62±0.31 4.69±0.27b 3.33±0.32 2.99±0.28 3.39±0.29 2.57±0.19c 1.11±0.27 1.39±0.23 1.10±0.25 1.58±0.21d 12.68±0.60 11.51±1.33 13.13±0.84 11.72±1.91 632.0±30.0 638.0±32.0 634.0±34.0 640.0±36.0组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） BUN（μmol/L） Cr（μmol/L）

表4 两组治疗前后LVM、LVMI及IVST指标的比较（±s）

表4 两组治疗前后LVM、LVMI及IVST指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，t=4.712，aP ＜ 0.05；t=3.798，bP ＜ 0.05；t=7.660，cP ＜ 0.05；LVM：左心室重量；LVMI：左心室重量指数；IVST：室间隔舒张末厚度

对照组（n=21）治疗前治疗后观察组（n=21）治疗前治疗后187.23±25.42 184.47±22.32 192.34±27.23 160.15±21.42a 114.55±22.66 112.02±21.29 116.51±23.75 94.05±20.70b 10.04±0.43 9.87±0.36 10.06±0.44 9.20±0.32c组别 LVM（g） LVMI（g/m） IVST（mm）

正确防治微炎症状态可明显改善CRF患者的预后，但目前治疗微炎症状态的方法尚不成熟，以维生素C、血管紧张素转化酶抑制剂和他汀类药物居多[10]。瑞舒伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可减少患者体内胆固醇的生物合成，导致患者体内血胆固醇含量下降，以改善患者的脂代谢，进而降低心血管疾病等并发症的发生率，是一种最有效、安全、经典的降血脂类药物。大量研究证实[11]，瑞舒伐他汀不仅具有降血脂作用，还可以通过不依赖降脂作用而对肾脏起到保护作用。瑞舒伐他汀改善微炎症状态的主要方式是通过减少巨噬细胞等IL-6信使RNA的表达，减少IL-6的合成，并抑制HMG-CoA还原酶的活性，并通过减少类异戊二烯前体物质-甲醛戊酸的生物转换，下调IL-6的合成，从而阻断CRP的生成[12]。维生素C为抗氧化维生素，通过清除氧源性自由基，抑制脂质过氧化，并通过谷胱甘肽作用，调节细胞内氧化还原状态[13-14]。实验表明，维生素C能够一定程度上改善炎症因子的进一步的释放[15-18]。

本研究结果显示，通过联合使用瑞舒伐他汀和维生素C能够较单用维生素C能够更有效地降低患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α炎症因子水平及血脂水平，提升患者营养状况，对肾衰患者心脏功能也具有一定保护作用。提示维生素C和瑞舒伐他汀均参与了改善患者的微炎症状态，保护了患者心功能，减少并发症的发生，患者微炎症的减轻可使其食欲好转，改善其不良的营养状态，进而增强患者机体免疫功能，防御微炎症的发生发展，还具有延缓动脉硬化作用，维生素C和瑞舒伐他汀相互作用、相互促进，共同防治了MHD患者体内营养不良和微炎症的进展，提高了患者的生活质量，延长了患者生存时间，是一项安全、有效且便于操作的治疗方案。

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